4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯的制备和应用

发布日期:2021/11/30 14:09:56

背景及概述^[1]

4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯是一种有机中间体，可由乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯和醋酸甲脒关环得到。

制备^[1]

将1.6g(70mmol)金属钠加至50mL无水乙醇中，待反应完全，冰水浴冷却至0℃，加入7.3g(70mmol)醋酸甲脒，随后缓慢滴加15.1g(70mmol)乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯，在0℃下继续反应3h，将1.6g(70mmol)金属钠溶于50mL无水乙醇中冷却到0℃，滴加到上述反应液中。室温反应过夜后，除去绝大部分乙醇，得到黄色固体。将其加入到100mL水中，加热至溶解，待冷却后加人100mL乙醚，充分搅拌，分离出乙醚，除去未反应完全的原料。继续加热至溶解，用浓盐酸调节溶液pH至2～3，冷却后析出淡黄色固体，过滤，真空干燥，最后得到9.4g淡黄色固体，收率为80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，4.42(q，J＝5.4Hz，2H)，1.42(t，J＝5.4Hz，3H).

应用^[2]

4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯可用于制备化合物1‑[4‑(2，5‑二氯苯氧基)‑5‑嘧啶甲酰基]‑1，2，3，4‑四氢喹啉。该化合物是一种TGR5激动剂。TGR5是一种G蛋白偶联受体，又称作hGPCR19，BG37，M‑BAR等。它主要在肺，脾，肠以及单核细胞中表达，人类的TGR5氨基酸序列与牛，兔，大鼠，小鼠的相应序列分别有86％，90％，82％和83％的相似度。当TGR5被激活时，它可以导致细胞内的cAMP水平升高，从而促使肠细胞分泌的GLP‑1增加，进而产生降糖作用。

胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)，是一种肠促胰岛素，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空等作用。研究显示，II型糖尿病会减弱GLP‑1的分泌，从而使体内血糖水平升高。但是，因为肽类化合物无法口服从而大大抑制了其在临床的应用。

胆汁酸在体内能够激活TGR5受体，从而提高GLP‑1的水平，达到降低血糖水平的作用。受此启发，近年来，一系列具有TGR5激动作用的胆汁酸衍生物被开发出来，紧接着，一系列具有TGR5激动作用的小分子化合物也被设计和合成出来，大大丰富了TGR5激动剂的种类和数量，它们同胆汁酸一样在激活TGR5后，诱导了GLP‑1在体内的分泌，从而可以达到降低血糖的作用，这类TGR5激动剂有望成为新的治疗糖尿病的药物。