达泊西汀的合成方法

背景及概述^[1]

达泊西汀(Dapoxetine，LY-210448)，化学名为(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺，原本是一种用来治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂,但相关医学临床试验数据显示其治疗男性早泄疗效显著,具有很广阔的市场前景，临床上使用其盐酸盐。2009年2月首先在欧洲芬兰和瑞典上市，用于成年男子早泄的按需治疗，成为改善男性早泄的新药。临床研究结果表明，达泊西汀能够快速地抑制血液中复合胺类的再摄取，对神经元受体没有直接作用并且半衰期短，作用更迅速，不良反应率更低，可以有效控制发于年轻男性的早泄症状。

制备^[1-3]

报道一、

(1)1-萘酚溴甲醚

在1000mL反应瓶中加入400g二氯甲烷、144.2g1-萘酚(1mol)和36g多聚甲醛(1.2mol)，搅拌成悬浮液，通入干燥的溴化氢气体，控制体系温度不超过30℃，直到固体全溶，将反应液转入分液漏斗中，得到的下层有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏至恒重，得到1-萘酚溴甲醚(淡黄色油状物液体)。

(2)R-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙醇

将0.5mol1-萘酚溴甲醚与300mL四氢呋喃混合均匀，得到1-萘酚溴甲醚溶液；在氮气保护下，将加入150mL四氢呋喃、14.6g镁条(0.6mol)和0.1g碘混合均匀，滴加20mL1-萘酚溴甲醚溶液，缓慢加热至回流，当反应夜色变浅褪去，滴加剩余的1-萘酚溴甲醚溶液，滴加完毕后继续保温回流反应2h，冷却至室温，过滤除去多余的镁，得到1-萘氧基乙基溴化镁格式试剂溶液，氮气保护备用。

将60g(R)-环氧苯乙烷(0.5mol)与200mL无水四氢呋喃搅拌混合，冷却至-50℃，滴加上述制备的1-萘氧基乙基溴化镁格式试剂溶液，控制滴加速度使反应温度不高于-40℃，滴加完毕后保温反应2h，关闭冷冻，自然升温至室温，然后滴加250g饱和氯化铵水溶液，在室温条件下搅拌1h，静置分层，得到水相和有机相，将所得水相用二氯甲烷萃取，单次萃取用二氯甲烷体积为300mL，萃取3次，合并有机相后加入无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩至恒重，在得到的暗红色浓缩液中加入200mL乙酸乙酯，加热至回流，冷却至升温，加入500mL石油醚，在搅拌条件下冷却至0～5℃，有固体析出，过滤，将所得滤饼烘干至恒重，得R-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙醇(白色固体，92.33g，两步反应总收率为66.34％，HPLC检测纯度为98.62％)。

(3)S-1-甲磺酰氧基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙烷

将25.2g甲磺酰氯(0.22mol)溶解于100g二氯甲烷中，得到甲磺酰氯溶液；在1000mL反应瓶中加入300g二氯甲烷、55.7gR-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙醇(0.2mol)、24.3g三乙胺(0.24mol)和1gDMAP，搅拌溶解均匀，冷却至-5～0℃后滴加甲磺酰氯溶液，控制滴加速度使反应液温度不高于5℃，滴加完毕，自然升温至室温后搅拌1h，依次用300mL浓度为5wt％的稀盐酸、300mL浓度为5wt％的碳酸氢钠溶液和300mL纯净水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液常压蒸馏至恒重，将所得浓缩物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(乙酸乙酯和石油醚体积比＝1：3)重结晶，得到S-1-甲磺酰氧基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙烷(白色固体，68.25g，收率为95.74％，HPLC检测得到纯度为97.69％)。

(4)达泊西汀

将71.3gS-1-甲磺酰氧基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙烷(0.2mol)加入到反应瓶中，加入500mL四氢呋喃搅拌溶解，在室温条件下加入200mL浓度为2.0mol/L的二甲胺四氢呋喃溶液和10.1g三乙胺(0.1mol)混合均匀，在室温条件下反应20h，TLC监测反应完全后，将所得反应液倒入1000mL水中，加入150mL浓度为5mol/L的NaOH溶液，调pH值至13，用二氯甲烷萃取2次，单次二氯甲烷用量为500mL，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将所得滤液浓缩至恒重，得到达泊西汀；

报道二、

1.3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮的制备

称取8.351gK2CO3固体于250ml三口烧瓶中，加入70mlN,N-二甲基甲酰胺并鼓吹氮气保持氮气氛，降温至0℃后加入8.002g的1-萘酚，在0℃下保温0.5h，再加入8.508g3-氯苯丙酮在15℃反应15h，然后加入到250ml水中析晶，抽滤得到红棕色固体3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮8.997g，产率64.88％。

2.(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇的制备

将5.001g3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮溶于30ml1,4-二氧六环中，在80℃加入21.7ml(-)二异松蒎基硼烷(1.0mol/LinTHF)，在此温度下反应10h后缓慢加入冰水200ml，搅拌30nin后。静置分层，水相用72ml乙酸乙酯萃取，然后使用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，然后浓缩得到白色固体(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇3.642g，产率为72.30％，光学纯度98.91％。

3.达泊西汀的制备

称取8.012g(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇与250ml三口烧瓶中，加入5.824g三乙胺，0.347g4-二甲胺吡啶搅拌溶解澄清降温至0℃，缓慢加入4.921gMsCl的15ml四氢呋喃溶液反应4h后，加入二甲胺盐酸盐后在40℃反应25h后加入到300ml水中，搅拌下用5mol/LNaOH溶液调节PH值为13，然后用300ml乙酸乙酯萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤后蒸馏至油状物，然后冷却析晶慢慢有白色晶体析出，得到白色达泊西汀游离碱固体。

报道三、

将化合物(II)(27.70g，0.1mol)溶于甲基叔丁基醚(140ml)中，加入12mol/L盐酸(25ml，0.3mol)，搅拌成盐30min，抽滤后加入氢氧化钠碱溶液游离至pH＞8，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥30min，40℃浓干后得化合物(II)纯化物27.1g。

将得到的化合物(II)纯化物(26.32g，0.095mol)溶于乙腈(130ml)，加入氰基硼氢化钠(6.5g，0.105mol)，降温至15℃，滴加37％甲醛溶液(100ml)，控温15℃反应10小时，真空旋掉乙腈，浓干液加入1N氢氧化钠(100ml)洗涤，100ml甲基叔丁基醚萃取。有机层用洗涤至近中性，无水硫酸钠干燥30min，40-50℃真空浓干的化合物(I)27.9g。

参考文献

[1][中国发明]CN202110306876.9一种达泊西汀及盐酸达泊西汀的合成方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201710642881.0盐酸达泊西汀的制备方法

[3][中国发明]CN201510019045.8盐酸达泊西汀的合成方法