卡泊三醇的制剂方法

背景及概述^[1-2]

卡泊三醇是一种合成的维生素D衍生物，用于成人患者的寻常性银屑病（牛皮癣），是局部治疗银屑病的一线药物。卡泊三醇1991年在欧洲上市，目前已在包括美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。

经研究表明卡泊三醇是角朊细胞分化和增生的强调节剂、减少银屑病患者表皮IL-6含量及活化的表皮T淋巴细胞数，它能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化,从而使银屑病皮损的增生及分化异常得以纠正。卡泊三醇通过细胞核内维生素D受体发生作用。皮肤中的角朊细胞、皮肤附件细胞、成纤维细胞、单核细胞、T淋巴细胞和已激活的B淋巴细胞等参与银屑病发病的细胞中均有维生素D3受体。维生素D3类药物与受体结合，调整了细胞内的生物变化，抑制角朊细胞增生，增强其形态学及生物化学分化作用使细胞生长、繁殖按正常的规律进行。同时，实验研究表明，维生素D3类药物能与皮肤炎症和免疫应答中细胞激肽途径相互作用并加以调节。

包合物制备^[3]

CN201410001784.X报道了卡泊三醇β-环糊精包合物及其制备方法。包合物中卡泊三醇含量范围在4.5%~21%。制备方法是：将1体积的0.3mol/L卡泊三醇乙醇溶液加入到15-20体积的0.012~0.016mol/Lβ-环糊精水溶液中进行包合。本发明最终制得了粒径大小和均一度满足药物制剂要求的卡泊三醇包合物。用该包合物可进一步制备成乳膏剂、软膏剂以及混悬性溶液剂。与未包合的卡泊三醇比较，卡泊三醇β-环糊精包合物及用此包合物制备的制剂的稳定性显著提高，有效解决了微量投料导致的含量不均匀现象。

制剂^[4-5]

CN201110293019.6报道了一种卡泊三醇固体脂质纳米粒及其制备方法。卡泊三醇固体脂质纳米粒由重量百分比为0.005%~0.5%的卡泊三醇、0.1~30%的脂质材料、0.5~10%的表面活性剂和水组成。本发明的卡泊三醇固体脂质纳米粒采用高压均质法或微乳法制备，易实现工业化生产，并可进一步制备为外用的乳膏或凝胶剂，用于银屑病、鱼鳞病治疗。本发明的优点是：将卡泊三醇包裹于固体脂质纳米粒中，可以携载药物穿过角质层，提高药物皮肤角质渗透能力，使药物长时间滞留于皮肤局部(表皮和真皮)，提高皮肤局部的治疗药物浓度，从而增加药物疗效，延长药物的作用时间。

CN201310140229.0揭示了一种用于局部传递卡泊三醇的组合物，该组合物包含：(a)含量不超过1wt%的卡泊三醇，(b)乙醇，(c)丙二醇，(d)油酸，(e)羟丙基纤维素，和(f)甘油，(g)含量为0-5wt%的水，以上含量均以组合物总重量计。该组合物疗效高，毒性低，稳定，并能引导或加强活性药物向皮肤的传递，具有更高的治疗指数。本发明还涉及制造和使用上述组合物的方法。

CN201610699664.0揭示了一种性能优异的含卡泊三醇倍他米松的自微乳制剂，该自微乳制剂包含主药(即维生素D衍生物或类似物(如卡泊三醇)及倍他米松)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧丙烯-15-S-硬脂醚、油酸酰胺、油相及助乳化剂，上述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为2~4，其分子结构中脂肪酸(构成)比例为：辛酸的比例不低于88%，癸酸的比例不高于10%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和不高于2%。该组合物的稳定性，特别是临床效应被改善。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201410582204.0一种卡泊三醇合成新方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201410784319.8卡泊三醇的制备方法

[3]CN201410001784.X卡泊三醇β-环糊精包合物及其制备方法

[4]CN201110293019.6卡泊三醇固体脂质纳米粒及其制备方法

[5]CN201310140229.0卡泊三醇非水凝胶

[6]CN201610699664.0一种性能优异的卡泊三醇倍他米松自微乳制剂