低剂量纳曲酮（naltrexone）具有潜在的抗肿瘤作用

纳曲酮（naltrexone）是纯的阿片类拮抗剂，自1984年美国食品和药物管理局(FDA)批准纳曲酮以来，纳曲酮一直是治疗酒精或阿片依赖患者的一种选择。纳曲酮除了戒毒瘾作用以外，科研人员还发现了低剂量的纳曲酮具有抗肿瘤作用。

纳曲酮的抗肿瘤作用机制与抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路有关。我们知道，PI3K/AKT/mTOR信号通路调控细胞的增殖、迁移、存活和血管生成等基本功能，并在细胞对缺氧和能量消耗的反应中发挥重要作用。该信号通路的激活与癌症的发生有关。当上游癌基因表达被扩增或突变时，PI3K/AKT/mTOR信号轴也被激活。其上游基因包括表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。PI3K/AKT/mTOR在许多细胞系和小鼠异种移植模型中促进肿瘤生长、血管生成、转移和耐药。低剂量纳曲酮在体内外间接降低了PI3K、PAKT和mTOR的表达。因此，纳曲酮可作为临床抗肿瘤药物抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的佐剂。

低剂量纳曲酮通过增加M1型巨噬细胞和激活Bax/Bcl-2/caspase-3/PARP通路抑制大肠癌进展并促进细胞凋亡。研究发现，低剂量纳曲酮组裸鼠巨噬细胞标志物（F4/80、CD68)的表达明显高于对照组(P<0.05)。此外，M1型巨噬细胞表型标志物(CD80)和细胞因子(肿瘤坏死因子-α)水平明显高于对照组(P<0.05)。低剂量纳曲酮可上调阿片生长因子受体(OGFr)和凋亡相关因子Bax、caspase-9、caspase-3和PARP的表达，下调Bcl-2、Survivin和Ki67的表达，从而促进肿瘤细胞凋亡。因此，可以推测低剂量纳曲酮通过增加M1样巨噬细胞水平，激活Bax/Bcl-2/caspase-3/PARP信号通路诱导凋亡，从而缩小肿瘤体积。

低剂量的纳曲酮能够通过干扰细胞信号和改变免疫系统来减少肿瘤的生长。它是一种阿片生长因子受体(OGFr)拮抗剂，OGF-OGFr轴是存在于人类癌细胞和组织中的一种抑制生物途径，是低剂量纳曲酮治疗的靶点。

低剂量纳曲酮与顺铂联合使用，对肿瘤的发生有协同的抑制作用，同时增强了对DNA合成和血管生成的抑制作用。并且低剂量纳曲酮联合顺铂可减轻顺铂的毒性(如体重减轻)。低剂量纳曲酮治疗上调阿片生长因子(OGF)及其受体（OGFr）的表达。以往的组织培养研究表明，OGF是唯一具有抗卵巢癌细胞增殖活性的阿片肽，其作用由OGFr介导。因此，低剂量纳曲酮间歇性阿片受体阻断对卵巢癌增殖和肿瘤发生的共同点似乎与OGF-OGFr轴有关。这些临床前数据可能提供一种无毒和有效的途径相关治疗，使卵巢癌患者受益。

阿片生长因子(OGF)是一种自分泌和旁分泌的多肽，它与OGF受体(OGFr)相互作用，抑制癌细胞的生长。OGF活性针对的是细胞周期的G0/G1期，没有组织或器官的特异性。目前的研究表明，OGF-OGFr轴指向p21和细胞周期蛋白依赖性抑制激酶(CKI)通路。它延迟细胞从细胞周期的G1期过渡到S期，从而抑制DNA合成。最近的研究表明，OGF-OGFr轴在抑制不同类型的癌症方面有功效，如胰腺癌，头颈癌，卵巢癌，肾细胞癌，结肠癌，乳腺癌，甲状腺癌和肝细胞癌(HCC)。

来源： 大乘医学资讯