阿卡替尼的合成方法和晶型制备方法

背景及概述^[1-2]

2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib（阿卡替尼）以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者。

Acalabrutinib是一种具有高选择性、强效的Bruton酪氨酸激酶(BTK)共价抑制剂，在临床前试验中观察到的非靶向活性极小。这一正在开发中的新药有望用于治疗多发性B细胞癌和其他癌症。Acalabrutinib的开发项目包括治疗慢性淋巴性白血病(CLL)、MCL、华氏巨球蛋白血症(WM)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤的单药和组合疗法，以及治疗实体肿瘤的单药和联合试验。总共有超过2000名患者，多于25个使用acalabrutinib的临床试验正在进行或已经完成。2015年9月，acalabrutinib由FDA颁发用于治疗MCL的孤儿药资格，并于2016年3月由欧盟委员会颁发治疗CLL、MCL和WM的孤儿药资格。

Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂，相比于代的BTK抑制剂ibrutinib，药物选择性更高，因此副作用更低。FDA药品评价与研究中心的Dr.RichardPazdur介绍道，在既往的临床试验中，Acalabrutinib取得了非常高的缓解率。套细胞淋巴瘤是一类进展快速的非霍奇金淋巴瘤，这类肿瘤的侵袭性强，根据美国国立癌症中心的统计，这类患者相对罕见，占非霍奇金淋巴瘤的3-10％。患者对标准疗法比如CHOP方案响应不佳，预后较差，急需新药。Acalabrutinib的上市给复发耐药的患者提供了新的治疗选择。

本次获批上市是基于一个单臂的临床研究，研究中入组了124例套细胞淋巴瘤的患者，这些患者既往都至少接受过一线的治疗。Acalabrutinib单药取得了81％的客观缓解率，其中CR患者40％，PR患者41％。Acalabrutinib最常见的不良反应包括头痛，腹泻，瘀伤，乏力，肌肉痛，贫血，血小板减少和中心粒细胞减少。严重的不良事件包括出血，感染和房颤。此外，在一些接受过Acalabrutinib治疗的患者中，出现了第二原发癌。

套细胞淋巴瘤是一种罕见且快速生长的非霍奇金淋巴瘤。根据美国国家癌症研究所(NCI)的统计，套细胞淋巴瘤占美国所有非霍奇金淋巴瘤病例的3％至10％。作为一种淋巴系统癌症，当套细胞淋巴瘤被诊断出来时，往往已经扩散至淋巴结和骨髓等器官。这一群体还存在巨大的未被满足的医疗需求。

阿斯利康研发的Acalabrutinib为套细胞淋巴瘤的治疗带来了曙光。作为一款Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，Acalabrutinib能阻断癌细胞用于增殖和扩散所需的酶。

Acalabrutinib的疗效在临床试验中也得到了证实。该试验是一项包含了124名套细胞淋巴瘤患者的单臂试验，这些患者先前至少接受过一次治疗。该试验评估了经Acalabrutinib治疗后获得完全缓解或部分缓解的患者比例(客观缓解率，ORR)。结果显示，81％的患者获得完全缓解或部分缓解(40％完全缓解，41％部分缓解)。FDA基于这些优秀数据，于今日加速批准了Acalabrutinib的上市。

套细胞淋巴瘤是一种特别具有侵袭性的癌症，FDA药物评估与研究中心的血液和肿瘤学产品办公室代理主任、肿瘤学卓越中心主任RichardPazdur博士说：对那些没有获得缓解或疾病复发的患者而言，Acalabrutinib提供了一种新的治疗方案，在初步研究中显示出很高的患者缓解率。

晶型制备^[1]

阿卡替尼的新晶型APTI-I，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：6.2°±0.2°，6.5°±0.2°，10.2°±0.2°，10.8°±0.2°，11.6°±0.2°，13.0°±0.2°，14.4°±0.2°，15.0°±0.2°，16.2°±0.2°，17.5°±0.2°，18.6°±0.2°，19.6°±0.2°，20.6°±0.2°，21.6°±0.2°，22.1°±0.2°，24.0°±0.2°，25.6°±0.2°，26.1°±0.2°，27.7°±0.2°的一处或多处特征峰。制备方法如下：

取阿卡替尼16.0g于15-30℃溶解于64mL的丙酮中，升温至50-60℃，保温搅拌2小时，降温至室温，保温搅拌2小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-I9.5g，纯度为99.3%。

制备方法^[2]

将化合物2(50.0g,0.36mol)中加入四氢呋喃300mL，在搅拌条件下溶解后加入三氯化铟(79.6g,0.36mol)，控制反应液温度不超过40℃，分批加入硼氢化钠(27.4g,0.72mol)，加完后保持温度30℃并反应6小时，缓慢加入水200mL，并用乙酸乙酯萃取2次(2*200mL)，干燥后并浓缩有机相，后加入乙酸乙酯300mL，搅拌溶解后并降温至5℃，通入氯化氢气体，有固体析出，过滤出固体，滤饼用乙醇50mL洗，将所得固体在45℃真空干燥8小时，得单棕色固体44.3g。

将化合物3(41g,0.23mol)中加入210mL二氯甲烷中(没有溶解)，后加入化合物4(57.3g,0.23mol)，并加入三乙胺(70g,0.69mol)，搅拌半小时后降温至0℃，后加入HATU(41g,0.23mol),保持温度在0℃反应12小时，加入0.2MHCl90mL，搅拌20分钟后分出液体，有机相用饱和碳酸氢钠110mL洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相得单棕色固体63.3g。

将化合物5(48g,0.13mol)中加入260mL乙腈，后加1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(30.0g,0.26mol)，搅拌半小时后降温至5℃，滴加三氯氧磷(59.7g,0.39mol)，加完后升温至70℃，并在该温度下反应20小时，降至室温后，将反应液缓慢加入到冰水混合物中300mL，用氨水将其调至pH＝8，用乙酸乙酯萃取(2*200mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色油状物，加入乙醇150mL，将其降温至0℃搅拌8小时后，有固体析出，过滤出固体，并在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体29.5g。

将化合物6(25g,0.07mol)中加入95mLDMF，并加入N-溴代丁二酰亚胺(12.5g,0.07mol)，后在室温下反应6小时，将反应液缓慢加入到450mL水中，并不断搅拌，有固体析出，后将固体过滤，并用水100mL洗，后在45℃下真空干燥8小时，得淡黄色固体27.2g。

化合物7(25g,0.06mol)加入到高压反应釜中，加入乙醇50mL，加入氨水(25％)100mL，加入碘化亚铜(1.1g,6.0mmol)，密闭釜体并升温至110℃，在该温度下反应12小时，后将反应液浓缩至油状物，加入乙腈100mL并加热至80℃后搅拌1小时后，缓慢降至室温，有固体析出，将所得固体过滤并在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体为14.2g。

化合物8(16g,0.04mol)中加入化合物9(12.5g,0.04mol)，并加入四氢呋喃260mL，加入碳酸钾水溶液30mL(含碳酸钾5.6g)，后加入Pd(dppf)Cl2(2.3g,3.2mmol),在氮气保护下加热至回流温度后反应10小时，后将反应液降至室温后，加入水150mL，用乙酸乙酯萃取(2*100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色固体，用乙醇重结晶得淡黄色固体，在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体为18.1g。

将化合物10(16g,0.03mol)中加入33％氢溴酸95mL，后在室温下反应3小时，将反应液缓慢加入到100mL水中，用二氯甲烷萃取(2*100mL)，弃去有机相，将水相用0.1M氢氧化钠溶液中和至中性后用二氯甲烷萃取(2*100mL),有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色固体14.5g，直接用于下一步反应。

化合物11(14g,0.035mol)中加入100mL二氯甲烷，加入化合物12(2.9g,0.035mol、三乙胺(10.6g,0.11mol)并加入HATU(13.3g,0.035mol)后在室温下反应2小时，并，加入0.1MHCl40mL，搅拌20分钟后分出液体，有机相用饱和碳酸氢钠60mL洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相得淡黄色固体，并进行重结晶，后在40℃真空干燥8小时得淡黄色固体9.2g。