阿昔洛韦的制备方法和增溶方法

背景及概述^[1]

阿昔洛韦（ACV），又名无环鸟苷，英文名acyclovir，化学名为9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤，为一种高效广谱的抗病毒药，1981年英国首先合成应用，现在已被列入我国国家基本治疗药物，市场需求量大。该药对I型及II型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效，随着人们研究的深入，该类药物还可以应用于抗HIV病毒。

制备^[1-4]

报道一、

a)二乙酰鸟嘌呤的合成

将鸟嘌呤核苷、醋酐、硼酸以1:6.4:0.006重量比加入反应釜中，升温至110℃—120℃，保温6小时。然后降温至100℃保温6小时反应结束。减压蒸馏出部分反应液（投料量的40%）。降温至5℃保持5小时，放料离心分离，用醋酐淋洗3次，干燥，得二乙酰鸟嘌呤。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ=8.45(s，1H,Ar-H)，2.81(s,3H,CH3)，2.21(s,3H,CH3)；13CNMR(DMSO,100MHz):δ=173.4,168.0,154.4,148.3,147.6,137.4,24.6,24.0。

b)二乙酰阿昔洛韦的制备

将甲苯、二乙酰鸟嘌呤、三氯化铝催化剂按比例投入反应釜内，缓慢升温至回流，分水，滴加2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯后，继续保温回流15小时，检测反应结束，蒸出反应部分反应液，降温至10℃左右，离心，洗涤，得二乙酰阿昔洛韦粗品。将粗品和甲醇（1:10重量份）投入反应釜内，回流洗涤10分钟，降温至20℃离心分离得到含量大于99.3%的二乙酰阿昔洛韦。1HNMR(400MHz,DMSO):δ=12.04(S,1H,NH),l1.75(s,1H,NH),8.12(s,1H,CH),5.47(s,2H,NCH2),4.06(t,J=4.8Hz,2H,OCH2),3.68(t,J=4.8Hz,2H,CH2O),2.18(s,3H,CH3CO),1.95(s,3H,COCH3)；13CNMR(DMSO,100MHz):δ=173.2,169.9,154.6,148.6,147.9,139.8,120.0,72.3,66.6,62.6,23.8,20.6;MS(ESI):m/z=310.0[M+H]＋。

c)阿昔洛韦的合成

将二乙酰阿昔洛韦和质量百分比15%的氨水加入到反应釜中，40℃搅拌2小时，降温，过滤，滤饼用60%乙醇结晶二次，得到含量大于99.5%阿昔洛韦原料药。1HNMR(400MHz,DMSO):δ=10.56(s,1H,NH),7.76(s,1H,NCHN),6.46(s,2H,NH2),5.31(s,2H,NCH2O),4.65(s,1H,OH),3.45-3.41(m,4H,OCH2CH2O);13CNMR(DMSO,100MHz):δ=156.6,153.6,151.2,137.6,116.3,72.0,70.4,59.9;MS(APCI):m/z=226.1[M+H]＋。

报道二、

一种阿昔洛韦的制作工艺，具体包括以下步骤：

S1、二乙酰鸟嘌呤的合成，将鸟嘌呤核苷、醋酐、硼酸以1:6.4:0.006重量比加入反应釜中，升温至110℃，保温6小时；然后降温至60℃保温6小时反应结束；随后减压蒸馏出部分反应液（投料量的40%），降温至3℃保持5小时，放料离心分离，用醋酐淋洗3次，干燥，得二乙酰鸟嘌；

S2、二乙酰阿昔洛韦的制备，将甲苯、二乙酰鸟嘌呤、三氯化铝催化剂按比例投入反应釜内，缓慢升温至回流，分水，滴加2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯后，继续保温回流15小时，检测反应结束，蒸出反应部分反应液，降温至10℃左右，降压离心，洗涤，得二乙酰阿昔洛韦粗品；

S3、将粗品和甲醇（2:17重量份）投入反应釜内，回流洗涤10分钟，降温至20℃离心分离得到含量大于99.3%的二乙酰阿昔洛韦；

S4、阿昔洛韦的合成将二乙酰阿昔洛韦和质量百分比15%的氨水加入到反应釜中，40℃搅拌2小时，降温，过滤，滤饼用30%乙醇结晶二次，随后再次升温至40℃后搅拌2小时，降温，过滤，滤饼用60%乙醇结晶二次，得到含量大于99.7%阿昔洛韦原料药；

S5、将原料投入粉碎机中粉碎；

S6、将粉碎后的原料加入造粒机中造粒，然后通过烘干机进行烘干；

S7、将烘干后的颗粒通过压片机进行压片，随后按照计量包装即可。

报道三、

在250ml三口烧瓶里，依次加入鸟嘌呤(6.00g,39.7mmol)，2-(羟甲基甲氧基)-乙醇(4.328g，47.64mmol)，[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2](0.468g,1.0mmol)，甲苯(80mL),；在氮气保护下加热到80℃，反应24小时。反应结束，使温度降到室温，加水猝灭，用甲苯反复萃取，减压旋干溶剂，烘干。用乙醇重结晶得到白色固体此过程收率：85％。得到阿昔洛韦(7.58g)。MS(EI):m/z:225.086([M]+)。

报道四、

首先进行9-[(2-乙酰氧乙氧基)甲基]鸟嘌呤的制备：将13.4g(0.088mol)鸟嘌呤、1.5g硫酸铵和250mL(0.958mol)的六甲基二硅氮烷，回流反应18h，减压蒸馏至油状物，加入250mL苯、2.4腈化汞，回流反应0.5h，加入27g(0.130mol)AcOCH2CH2OCH2Br(溶于250mL苯中)，继续回流反应3h，减压蒸馏，加入1.5L的二氯甲烷，搅拌溶解，过滤，滤液用30％KI溶液(300mL×2洗涤，再用10％NaHCO3溶液(300mL×2)洗涤，用水(300mL×2)洗涤，最后用饱和的NaCl溶液(300mL×2)洗涤，过滤，减压蒸馏，用甲醇重结晶，再用水重结晶。

再进行阿昔洛韦的制备：将5g(0.016mol)9-[(2-乙酰氧乙氧基)甲基]鸟嘌呤溶解于20mL的25％甲基胺水溶液中，80℃下反应0.5h，冷却，真空浓缩，剩余物用甲醇重结晶。

增溶方法^[5]

阿昔洛韦(Acyclovir)是抗核酸生物合成类抗病毒新药，具有高选择性、广谱、高效、低毒等优点。临床上常配制为含阿昔洛韦0.01～0.5％的水溶液或葡萄糖水溶液的注射液。这类注射液仅能在25℃以上使用，当使用温度低于20℃特别是低于5℃时，由于阿昔洛韦在水溶液或葡萄糖水溶液的溶解度极小而不溶解或产生大量沉淀。在阿昔洛韦注射液的运输、保存和使用过程中，温度并不都是在25℃以上，有相当多的情形是在25℃以下，如秋冬季节，甚至有低于5℃及以下。当温度低于20℃特别是低于5℃时，由于阿昔洛韦在水溶液或葡萄糖水溶液的溶解度极小而不溶解或产生大量沉淀，这就会影响到该药的正常使用和药效，延误病情，沉淀物甚至会产生严重的副作用，因而限制了阿昔洛韦注射液这种广谱、高效的抗病毒新药的使用。一种增强阿昔洛韦在阿昔洛韦注射液中溶解的新方法如下：

称取0.25g(含量为0.25％)阿昔洛韦溶解于25℃、100g水或葡萄糖水溶液中，加入1.6g(含量为1.6％)维生素C，在5℃条件下保存，无阿昔洛韦沉淀物产生，组合物清晰透明。