果糖代谢和代谢性疾病的分子方面

 人们越来越多地认为，过量的糖摄入会导致肥胖和相关的心脏代谢疾病的流行。糖以蔗糖或高果糖玉米糖浆的形式添加到饮食中，这两种糖浆都含有几乎等量的葡萄糖和果糖。果糖代谢的独特方面和果糖衍生代谢物的特性使果糖成为正常膳食糖消耗的生理信号。然而，当果糖摄入过量时，这些独特的特性可能有助于心脏代谢疾病的发病机制。在这里，我们回顾果糖代谢的生化、遗传学和生理学，并考虑过量果糖的摄入可能导致代谢性疾病的机制。最后，我们认为新的治疗方案治疗代谢疾病的基础上，这方面的知识。

通过光合作用将二氧化碳固定到糖中形成了地球食物网的基础。异养生物不能合成自己的糖；因此，他们逐渐将植物源性糖用于能量和合成目的。蔗糖是植物中主要的循环糖，由等量的葡萄糖和果糖组成。葡萄糖是动物体内主要的循环糖，相比之下，果糖的含量可以忽略不计。葡萄糖是人体内大多数组织和细胞类型的主要能量和合成燃料。相比之下，摄入的蔗糖中的果糖成分被肠道和肝脏迅速清除，并为能量目的分解代谢，转化为葡萄糖及其聚合物储存形式、糖原或脂肪酸，并以甘油三酯的形式储存。尽管果糖在血液循环中的含量很低，但它是摄入膳食糖的一个信号。葡萄糖和果糖被感知和代谢的差异对于正常生理糖消耗的反应以及过量摄入的病理生理后果具有根本重要性。

我们正处于肥胖、糖尿病和相关心脏代谢疾病（包括非酒精性脂肪肝（NAFLD））的主要出现时期。这些流行病的病因是多因素的，取决于遗传因素和环境因素之间的相互作用，包括饮食和体力活动。关于过量食用含糖食品和饮料可能导致肥胖和糖尿病的担忧可以追溯到公元前一千年，并在整个现代历史中周期性地重新出现。在过去的半个世纪里，强化的工业流程和玉米补贴增加了糖的供应量，特别是甜饮料的供应量。这与心脏代谢疾病的流行率激增有关，重新将公共卫生的注意力集中在这个问题上。

糖以蔗糖或工业产品高果糖玉米糖浆（HFCS）的形式添加到饮料和食品中，HFCS是通过微生物酶将玉米淀粉消化成葡萄糖单糖而制成的。然后，微生物木糖异构酶对部分葡萄糖单糖转化为果糖进行催化。HFCS 55是添加到饮料中最常见的配方，由55%的果糖和45%的葡萄糖组成。蔗糖以双糖的形式摄入，需要在吸收前分解成单糖成分，即葡萄糖和果糖。这是由蔗糖酶-异麦芽糖酶催化的，该酶定位于肠腔刷状缘膜。相比之下，氢氟碳化合物中的糖以单糖形式摄入，在吸收前无需进一步处理。HFCS和蔗糖的单糖和双糖含量的差异可能会对这些糖的吸收速率产生不同的影响，这可能会导致不同的生物效应。然而，缺乏令人信服的数据表明蔗糖和氢氟碳化合物对人体具有明显的代谢作用。

天然膳食糖和添加糖对心脏代谢疾病流行的贡献仍然存在争议。不同糖暴露与结果之间的流行病学相关性，包括能量摄入、体重增加、2型糖尿病（T2D）、血脂异常、胰岛素抵抗、高血压、高尿酸血症和龋齿，尽管水果消费通常与其他健康的生活方式选择相关，但总糖的测量结果往往不太一致，而游离糖和添加糖的测量结果更一致。水果是膳食糖的主要天然来源，与健康结果相关。含糖饮料（SSB）是儿童和成人增加糖和果糖摄入量的因素，其消费量始终与心脏代谢风险增加相关，包括与不良饮食相关的过度心脏代谢死亡。

公共卫生组织和决策者提出的减少糖消费的建议在过去十年中取得了一定的成功。大约50%的成年人和100%的年轻人报告每天至少摄入一种SSB，这是一种与不利的心脏代谢危险因素相关的糖摄入水平。此外，即使在最近饮食建议的上限，添加糖的消费也可能对健康产生不利影响。食物更不安全的人群和某些族裔或种族亚群体报告说SSB的摄入量甚至更高。在新冠病毒-19大流行期间，SSB的消费量有所增加。尽管减少糖消费的公共卫生努力是有必要的，但对SSB及其组成糖导致疾病的机制的进一步理解正在为新的治疗策略铺平道路。这些机制和战略将是本次审查的重点。

图1  有机物的果糖代谢和肠道的首次提取    

摄入大量口服果糖后，果糖被肠上皮细胞吸收。这种果糖的一部分在肠细胞内被KHK磷酸化，并转化为葡萄糖、乳酸、甘油酸和其他有机酸，通过门静脉进入肝脏。入口果糖浓度可瞬间达到高达1mm的浓度。到达肝脏的果糖由肝细胞有效提取并由KHK磷酸化，可用于葡萄糖生产、脂肪生成、糖原合成和能量目的。外周血果糖浓度在比峰值门静脉水平低10倍的水平瞬时达到峰值。

图2    果糖分解及相关生物化学     

果糖分别通过GLUT5和GLUT2转运到肠细胞和肝细胞。进入细胞后，果糖被KHK磷酸化为F1P。果糖磷酸化引起的能量消耗导致AMPD2和尿酸生成的激活。F1P被ALDOB切割成DHAP和GA。GA被三糖激酶（TKFC）磷酸化成GA3P。DHAP和GA3P均与糖酵解和糖异生碳库中常见的磷酸三糖混合。在肝细胞中，F1P变构抑制PGYL以增强糖原合成并破坏GCK和GCKR之间的相互作用，使GCK从细胞核转移到细胞质并催化葡萄糖的磷酸化，进一步增加己糖和磷酸三糖碳库。果糖衍生底物有多种命运，包括通过微生物驱动的醋酸盐直接和间接途径用于新生脂肪生成（DNL）。

图3   果糖激活代谢基因表达

果糖衍生代谢产物作为信号分子激活代谢转录程序。源自果糖代谢的F1P激活GCK，而源自果糖和葡萄糖的己糖磷酸盐的组合激活ChREBP，ChREBP协调调节参与果糖分解、糖酵解、葡萄糖生成、脂肪生成和VLDL包装和出口的酶。果糖衍生代谢产物也可激活SREBP1c。ChREBP和SREBP1c均被PGC1b共激活，以进一步协调和增强代谢程序的转录。

讨论      

在过去的5年里，我们对果糖代谢的分子生理学及其对代谢疾病的潜在贡献的理解取得了重大进展。近年来，有一个结论得到了证实，即肝脏内过量的果糖代谢是果糖相关疾病的主要来源。在未来5年中，我们预计在确定肝果糖代谢参与疾病发病机制的关键分子机制方面将取得进一步进展。我们希望通过这些研究确定的机制不仅有助于理解果糖相关疾病，而且也可能推广到与肥胖和营养过剩相关的其他形式的代谢疾病。最近的研究也证实了肠道果糖代谢可能具有保护作用。确定增强肠道果糖代谢的机制和途径似乎是一种有希望的替代或补充治疗方法。虽然肠道内的果糖代谢可能具有保护作用，但其他组织（如肾脏）中其他果糖代谢的作用仍有待确定。随着条件遗传小鼠模型的可用性，我们期望这一问题和相关问题将在短期内得到解决。以药理学为治疗目的的果糖代谢靶向研究进展与我们对其分子生理学的理解进展是一致的。早期临床试验的初步结果似乎很有希望。需要进行更大规模、更长期的研究，以确定在不同临床环境下的疗效和安全性，并可能应用于NAFLD和糖尿病人群。药理学和生理学数据继续支持限制糖消费的建议。随着分子生理学和药理学的进步，在可预见的未来，确定公共卫生工作减少糖消费的效果仍然是一个重要目标。