7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的制备方法

背景及概述^[1]

7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯是贝派地酸合成路线上的重要原料。贝派地酸(Bempedoicacid)，化学名为8-羟基-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸，又名ETC-1002，它是由美国EsperionTherapeutic公司研发的一种新型脂质调节小分子药物。作为该公司的主要候选药物之一，其作用靶点是肝脏三磷酸腺柠-檬酸裂解酶(ACL)和腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)。目前已经对多个人群进行或者正在进行临床试验，试验人群包括高胆固醇血症、甘油三酸酯正常或升高，高胆固醇血症和2型糖尿病(DMt2)，高胆固醇血症和他汀类耐药，高胆固醇血症和高血压的患者。相对于目前临床上广泛运用的他汀类药物的优势在于其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。目前，对于7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成主要以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷为原料，低温氮气保护下，经二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲基)-硅基胺基锂(LiNMDDS)缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。

制备^[1-4]

报道一、

一种合成7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的方法，包括以下步骤：

S1、将异丁酸乙酯溶液通过计量泵1加入进连续流预冷器1中，将有机碱试剂通过计量泵2加入连续流预冷器2中，异丁酸乙酯溶液、有机碱试剂降温至-30～10℃后进入连续流混合器1中，在连续流反应器1中反应生成异丁酸乙酯碱溶液，异丁酸乙酯碱溶液进入连续流混合器2中；

S2、启动计量泵3，将1,5-二溴戊烷加入连续流预冷器3中，降温到-30～10℃后，与异丁酸乙酯碱溶液同时进入连续流混合器2，在连续流反应器2中反应生成产物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯；

S3、启动计量泵4，将淬灭液加入连续流预冷器4中，降温到-30～10℃后，与步骤S2得到的含产物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的反应液同时进入连续流后处理反应器，完成淬灭，得到产物的溶液经后处理得到纯品7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。

报道二、

S11、取116g异丁酸乙酯、229g1,5-二溴戊烷和500mLN,N-二甲基丙烯基脲加入1.5L反应瓶中，控制混合体系温度为5℃，并在氮气保护下，缓慢将40g60％氢化钠分三批加入至反应瓶中；

S12、于5℃下搅拌20min后，升温至50℃反应0.3h，再升温至70℃反应20h，得到反应液。

S13、反应完成后，将反应液冷却至5℃，向反应液中加入400mL0℃的纯净水淬灭反应；然后用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次使用量为300mL，合并有机相；最后依次使用纯净水、饱和氯化钠洗涤有机相，其中，使用纯净水洗涤两次，每次使用200mL，饱和氯化钠使用300mL，洗涤之后，将无水硫酸镁加入到洗涤后的有机相中进行干燥，分离得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；

S14、将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品置于0.5Tor真空度下，收集馏程在100-120℃的馏分，即得无色油状物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。

报道三、

在250mL双口瓶中抽换氮气三次后加入异丁酸乙酯(4.2g，36mmol)和40mL四氢呋喃，在-40℃下搅拌10分钟，再逐滴加入二异丙基氨基锂(18mL，36mmol)，反应1小时后，逐滴加入1，5-二溴戊烷(11.8g，51.6mmol)，反应0.5小时后，移到室温下反应8小时，然后用15mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过柱子，得到化合物7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯(7.2g，76％)。

报道四、

在0℃条件下，将异丁酸乙酯(2.0g，17.2mmol)缓慢滴加到二异丙基氨基锂(LDA，8.6ml，17.2mmol，2mol/L)的THF(20ml)溶液中，滴加完毕后搅拌半小时，然后再继续滴加化合物1(4.8g，20.7mmol)，滴加完后室温反应12h，加入饱和氯化铵(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并有机相，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚)，得到无色液体3.0g，收率65.6％。

参考文献

[1][中国发明]CN202010673615.6一种合成7-e溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的方法

[2][中国发明]CN202010894967.4一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法及合成得到的产品

[3] [中国发明] CN202110060444.4 一种贝派地酸的合成方法

[4] [中国发明] CN201910220829.5 取代的十五烷二酸化合物及药物组合物及其用途