2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备和应用

背景及概述^[1-3]

2-甲硫基-4-嘧啶酮是一种有机中间体，可由甲酰乙酸异丙酯与硫甲基异硫脲反应关环制备得到。有文献报道其可用于制备帕博西林中间体。

制备^[1-3]

报道一、

依次取2-硫脲嘧啶800g，水6L加入10L反应瓶中，搅拌。冰浴降温，往反应瓶中分批加入氢氧化钠560g，维持温度在40℃以下。加完，冰浴降温至20℃以下，缓慢滴加硫酸二甲酯944g，滴加过程，控温在15-25℃之间，滴完，保温反应4h。HPLC检测，原料基本反应完。反应液用6mol/L稀盐酸调pH至1-2，有白色固体析出。降至20℃左右，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用大量水洗以去盐，抽干，50℃鼓风干燥。得白色固体粉末805g，液相98％以上，收率90.7％。

报道二、

2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：取硫脲嘧啶128g,碳酸二甲酯500g,碳酸钾300g,四丁基溴化铵1g,升温至120°反应8h,反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压回收未反应完的碳酸二甲酯，残留物加入300毫升水，300毫升乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液加入100毫升石油醚重结晶得白色粉末132g,收率93％。

报道三、

将1000g甲酰乙酸异丙酯(R为异丙基的式V化合物)用5L甲醇稀释，降温，缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的甲醇2.5L溶液，25℃反应3～5h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、乙酸调pH至4～5，冷却后析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，用水重结晶得米黄色针状晶体748g，收率：93％，即式II化合物。

应用^[1-2]

应用一、

2-甲硫基-4-嘧啶酮可用于制备4-氯-2-甲硫基嘧啶。4-氯-2-甲硫基嘧啶是一类重要的化学中间体，被广泛地应用于农药、医药、生物等方面。例如可用于合成农药化学杀菌剂、除草剂，如丙酯草醚、双草醚等；合成治疗肿瘤药物的极光激酶抑制剂、治疗多种疾病的受体拮抗剂、如内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂。

依次取2-甲硫基-4-嘧啶酮1220g，甲苯4.88L及DMF61g，加入10L反应瓶中。冰浴降温至10℃，滴加三氯氧磷908g，维持温度在20℃以下。滴完，搅拌30min.。滴加氯化亚砜900g，维持温度在20℃以下。滴完，搅拌30min.。反应液加热至75-80℃，反应0.5h，点板，原料反应完。降至室温，将其缓慢倒入5L水中。淬灭反应时，会有滞后放热情况，应注意降温。处理液以乙酸乙酯萃取(1.5L*4)，合并有机相。有机相用饱和碳酸钠调pH至弱碱，洗涤一次，再用饱和氯化钠3L洗1次，无水硫酸钠干燥。60-65℃减压浓缩，得液体粗品，油泵精馏。得淡黄色至无色透明液体1180g，GC及HPLC均为99％以上，收率85.6％。

应用二、

帕博西林，Palbociclib(PD0332991)，化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并［2,3-d］嘧啶-7-酮，是美国辉瑞公司开发的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，商品名Ibrance。2015年2月，FDA加速批准了palbociclib与来曲唑(Letrozole)联合用药用于治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌患者，使之成为首个FDA批准的CDK4/6抑制剂药物并获准在美国上市。

2-甲硫基-4-嘧啶酮可用于制备帕博西林关键中间体6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制备方法，具体步骤如下：

步骤一，5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：取2-甲硫基-4-嘧啶酮142g,溶于500毫升二氯甲烷中，加入NBS190g,回流反应6h,反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液水洗，有机相干燥，冰浴下重结晶得到浅黄色固体190g,收率87％；

步骤二，5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶的制备：取5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮110g,溶于400g吡啶中，体系升温至80°，滴加三氯氧磷100g,滴加完毕后，继续反应5h,反应结束后，冷却至室温，冰浴下，用饱和碳酸氢钠调节pH至8-9，500毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物石油醚：乙酸乙酯=1:3重结晶得淡黄色固体粉末98g,收率83％。

步骤三，5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶的制备：取5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶238g，溶于300毫升THF,加入130g三乙胺，冰浴下，滴加90g环戊胺，30分钟滴完，继续反应2h,反应结束后，向体系中加入400g水，析出固体，干燥，得浅黄色固体255g,收率89％；

步骤四，8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制备：取287g5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶，加入800毫升Ｎ-甲基吡咯烷酮，通氮气30min，加入200毫克醋酸铅，氮气鼓泡换气30min，加入95g巴豆酸、220g三乙胺，氮气鼓泡换气30min，加热到65°搅拌反应，每隔２小时后补加200毫克醋酸铅，共补加三次，再间隔２小时补加100毫克醋酸钮，共反应8h，反应结束后，反应降温至室湿，滴加乙酸酐200毫升，然后升温至５０°反应１小时，反应结束后，降温至室温，加入水１Ｌ，揽拌一小时，抽滤，滤饼用500毫升水洗涤，固体再用异丙醇:水＝１:１的混合溶剂800毫升打浆，抽滤，滤饼45°真空干燥得白色粉末固体236g，收率86％；

步骤五，6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制备：取8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮275g,NBS400g,乙腈800毫升，水20g和冰醋酸5g,体系反应2h,反应结束后，向反应体系加入水1L，搅拌析出固体，抽滤，水洗得白色固体，干燥，得白色固体321g,收率87％。

参考文献

[1][中国发明]CN201910137490.24-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法

[2][中国发明]CN201710784782.6一种帕博西林关键中间体的制备方法

[3] [中国发明] CN201610127005.X 一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物