4-异丙基苯-1,3-二醇的制备方法

背景及概述^[1]

4-异丙基苯-1,3-二醇是一种有机中间体，可由1-(2,4-双(苄氧基)苯基)乙酮为原料通过三步反应制备得到。4-异丙基苯-1,3-二醇可用于制备4-(4-(氰基(吗啉代)甲基)苯基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-甲基异恶唑-3-甲酰胺，该化合物是一种热休克蛋白抑制剂，该类化合物能够抑制热休克蛋白90的活性，进而可以用于制备抗肿瘤的药物中。

制备^[1]

(1)1-(2,4-双(苄氧基)苯基)乙酮(化合物I-2)的制备

在装有回流冷凝管的500mL两口瓶中加入2,4-二羟基苯乙酮I-1(9.12g，60.00mmol)，碳酸钾(21.00g，151.00mmol)，乙腈200mL于油浴锅中在80℃下加热回流1h，然后用注射器注入溴化苄(14.70mL，144.00mmol)继续回流过夜。TLC(薄层色谱)检测反应至起始原料反应完全后，冷却至室温，布氏漏斗抽滤，二氯甲烷洗涤残余物，收集滤液，旋蒸除去溶剂得到棕黄色油状物。向油状物中加入乙醚，搅拌产生白色絮状沉淀，砂芯漏斗抽滤然后乙醚洗涤，重复以上操作两次得到白色固体15.80g，即为化合物I-2，收率为79％。质谱监测ESI-MS m/z:333.0(M+H)+。

(2)(((4-丙-1-烯-2-基)-1,3-(双氧基))双(亚甲基))二苯(化合物I-3)的制备

在装有滴液漏斗的250mL两口瓶中加入叔丁醇钾(4.72g，42.15mmol)，三苯基磷碘甲烷(17.88g，42.15mmol)，在0℃及氮气保护作用下注入无水THF(四氢呋喃)搅拌1h。然后将1-(2,4-双(苄氧基)苯基)乙酮I-2(10.76g，32,42mmol)完全溶解于无水THF中注入滴液漏斗中再经滴液漏斗缓慢滴加入反应体系中，待滴加完全后搅拌1h，再将反应于室温下搅拌过夜。TLC监测起始原料反应完全后，旋蒸除去反应溶剂，乙酸乙酯溶解所得残余物，用水萃取三次，饱和氯化钠水溶液萃取一次，收集乙酸乙酯层，再用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶 剂，最后经硅胶柱纯化得到白色固体8.45g，即为化合物I-3，收率79％。

该化合物I-3的表征数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d,δppm):7.38-7.28(m,10H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),5.08(s,2H),5.03(s,2H),5.00(s,2H),2.12(s,3H)。

(3)4-异丙基苯-1,3-二醇(化合物I-4)的制备

在2L的高压釜中加入I-3(350.00g，1.06mol)，35g的10％钯碳，1mL甲酸，1L乙醇，通入氢气并加热至78℃回流两天。反应完全后冷却至室温，将反应液用装有硅藻土的布氏漏斗抽滤，乙醇洗涤，收集滤液，旋蒸除去有机溶剂，最后用硅胶柱纯化得到白色固体130g，即为化合物I-4，收率80％。

该化合物I-4的表征数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d,δppm):7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.50(brs,1H),5.33(brs,1H),3.12(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H).

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610509310.5 热休克蛋白抑制剂及其制备方法和应用