4-溴-6-氟吲唑的制备方法

背景及概述^[1]

4-溴-6-氟吲唑是一种有机中间体，可由4‑氟‑2‑硝基甲苯先溴代制备1‑溴‑5‑氟‑2‑甲基‑3‑硝基苯，然后还原硝基得到3‑溴‑5‑氟‑2‑甲基苯胺，再关环得到4-溴-6-氟吲唑。

制备^[1]

步骤1、3‑溴‑5‑氟‑2‑甲基苯胺的制备(化合物0104‑69)

向4‑氟‑2‑硝基甲苯(10.0克，64.4毫摩)的三氟乙酸溶液(40毫升)中添加浓硫酸(12.5毫升)并且随后添加N‑溴代琥珀酰亚胺(NBS)(17.2克，96.6毫摩)，并且在室温下对所述的反应混合液进行16小时的搅拌。在此之后将所述的反应混合液倾倒至冰与水中并且进行15分钟的搅拌。利用乙酸乙酯对其进行提取并且利用盐水对所述的有机层进行洗涤，干燥，浓缩，从而获得一种黄色油形式的化合物1‑溴‑5‑氟‑2‑甲基‑3‑硝基苯(15.0克，100％)。1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜‑d6)δ2.41(s，3H)，7.96(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)。在回流状态下，对由上述制备的化合物(15.0克，64.4毫摩)，铁(18.0克，0.32摩)，浓盐酸(2毫升)所组成的甲醇的混合液(150毫升)以及水(30毫升)进行4小时的搅拌。在此之后利用氢氧化钠水溶液将所述的混合液的pH调节至12并且进行过滤。去除所述的溶剂并且利用水对其进行稀释。利用乙酸乙酯进行提取，干燥，浓缩。通过柱层析法(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，7％)对所述的残余物进行纯化，从而获得黄色油形式的化合物0104‑69(5.8克，44％)。LCMS：204[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜‑d6)δ2.12(s，3H)，5.57(s，2H)，6.45(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H).

步骤2：4-溴-6-氟吲唑的制备(化合物0106‑69)

向3‑溴‑5‑氟‑2‑甲基苯胺(5.8克，28.4毫摩)的氯仿溶液添加乙酸钾(2.93克，29.8毫摩)。利用冰水浴对所述的混合液进行冷却并且在此之后向其中加入乙酸酐(5.8克，56.8毫摩)。在此之后除去冰水浴并且在室温下对上述得到的混合液进行10分钟的搅拌，经过10分钟的搅拌之后形成了一种白色的凝胶样的固体。在此之后加入18‑冠‑6，此后加入亚硝酸异戊酯(7.32克，62.5毫摩)。此后在回流条件下对所述的混合液进行18小时的加热。允许所述的反应混合液进行冷却，并且利用氯仿以及饱和的碳酸氢钠水溶液对其进行分离。利用盐水对所述的合并的有机提取物进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发，从而获得一种粗产物，通过柱层析法(存在于石油醚中的乙酸乙酯，10％体积/体积)对所述的粗产物进行纯化，从而获得一种橙色固体形式的4-溴-6-氟吲唑(3.7克，61％)。

参考文献

[1][中国发明]CN201180029056.4具有K-RAS突变的癌症的治疗