1-BOC-4-(4-氨基苯基)哌啶的制备方法

背景及概述^[1]

1-BOC-4-(4-氨基苯基)哌啶是一种有机中间体，可由1-溴-4-硝基苯和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯为原料通过三步反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1：4-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：

将1-溴-4-硝基苯(0.205g，1.012mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.36g，1.164mmol)和碳酸钠(0.322g，3.04mmol)在1，4-二氧六环(3.5mL)和水(0.700mL)的混合物中的混悬液用N2脱气5分钟。然后向混合物中添加PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(0.083g，0.101mmol)，并将反应混合物用N2脱气5分钟，然后在微波反应器中于100℃下加热10分钟。加热再重复五次。冷却后，将混合物在饱和碳酸氢钠(25mL)与二氯甲烷(25mL)之间分配。分离各层并用二氯甲烷(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥并通过硅胶色谱(在环己烷中梯度0％至15％的乙酸乙酯)进行纯化以得到标题化合物(303mg，98％)。LCMS(方法C)：RT＝1.53分钟，m/z＝304[M]-。

步骤2：4-(4-氨基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：

向4-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(303.1mg，0.996mmol)在乙醇(3.5mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)(944mg，4.98mmol)并将混合物在55℃下加热3小时。将混合物在减压下浓缩至干燥，并将残余物在4M氢氧化钠溶液(50mL)与乙酸乙酯(15mL)之间分配。分离水相并用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。将合并的乙酸乙酯级分干燥(无水硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到标题化合物(310mg，100％)。

1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.11(d，2H)，6.52(d，2H)，5.88(brs，1H)，5.08(brs，2H)，3.91-3.96(m，2H)，3.49(t，2H)，2.34-2.39(m，2H)，1.42(s，9H).

LCMS(方法C)：RT＝1.07分钟，m/z＝275[M+H]+。

步骤3：1-BOC-4-(4-氨基苯基)哌啶：

将4-(4-氨基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(79mg，0.253mmol)和10％Pd/C(33.7mg，0.032mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌混悬液密封，然后置于真空下并用氮气回填。将该过程在置于真空下并用氢气(来自充气球)回填之前再重复两次。将混悬液搅拌5小时。在真空中除去剩余的氢气。将混合物通过过滤并用乙醇(5mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱(在二氯甲烷中0％至10％的甲醇)进行纯化以得到标题化合物(51.3mg，73.3％)。LCMS(方法C)：RT＝0.92分钟，m/z＝221[M-丁烯]+。

报道二、

合成化合物18.2.将4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐(950mg，4.47mmol，1.00当量)和1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(667.2mg，4.50mmol，1.01当量)于乙酸(100mL)中的溶液加热到回流后持续3小时。将所得混合物在真空下浓缩，得到呈白色固体状的18.2(1.49g，97％)。

合成化合物18.3.将18.2(1.49g，4.33mmol，1.00当量)、4-二甲氨基吡啶(109mg，0.89mmol，0.21当量)、三乙胺(1.805g，17.84mmol，4.12当量)和二碳酸二-叔丁酯(1.462g，6.70mmol，1.55当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在氮气下在室温下搅拌3小时。将所得混合物用H2O洗涤，并且用DCM萃取。将经合并的有机层用1MHCl和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩之后，将残余物通过在硅胶上用EtOAc/PE(1:30到1:10)进行色谱而纯化，得到呈白色固体状的18.3(1.44g，82％)。

合成化合物18.4.在250mL圆底烧瓶中，将18.3(1.433g，3.53mmol，1.00当量)和NH2NH2·H2O(1.84g，36.71mmol，10.41当量)于80mL乙醇中的溶液在油浴中在50℃下搅拌4小时。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩，并且将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所要1-BOC-4-(4-氨基苯基)哌啶(446mg，46％)。

参考文献

[1][中国发明]CN201910225653.2WEE1抑制剂及其制备和用途

[2][中国发明]CN201210470740.2咪唑酮并喹啉类衍生物、其药物组合物和用途