新型复方抗生素---默沙东Recarbrio

默沙东（Merck & Co）公布了复方抗生素产品Recarbrio（imipenem/cilastatin/relebactam，亚胺培南/西拉司丁/瑞来巴坦）关键性III期RESTORE-IMI 2试验的阳性数据。该试验在医院获得性细菌性肺炎或呼吸机相关细菌性肺炎（HABP/VABP）成人患者中开展，结果显示，Recarbrio与对照药物哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin/tazobactam，PIP/TAZ）相比，在主要终点（28天全因死亡率）和关键次要终点（临床反应）具有非劣效性。

2020年2月，美国FDA受理了Recarbrio的一份补充新药申请（sNDA）并授予了优先审查。该sNDA寻求批准Recarbrio，用于成人患者治疗由某些敏感革兰氏阴性菌引起的HABP或VABP。FDA已指定该sNDA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年6月4日。

默沙东研究实验室传染病临床研究副总裁Joan Butterton博士表示：“我们很高兴公布RESTORE-IMI 2临床试验的结果，这进一步证明了Recarbrio治疗由于某些易感革兰氏阴性病原体引起的HABP/VABP的潜力。这些数据强调了默沙东致力于为那些需要新型抗生素治疗的人寻求创新选择。”

RESTORE-IMI 2是一项全球性、多中心、随机、非劣效性III期研究，评估了Recarbrio用于治疗HABP/VABP成人患者的疗效和安全性。该研究在113个临床试验中心开展，共有537例患者以1:1比例随机分配，接受Recarbrio（亚胺培南500毫克/西拉司丁500毫克//瑞来巴坦250毫克）或PIP/TAZ（哌拉西林4000毫克/他唑巴坦500毫克）静脉输注给药，每6小时一次，治疗7-14天。两个治疗组的患者也接受开放标签经验性利奈唑胺（linezolid，600毫克），直到基线培养证实没有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。研究的主要终点为第28天全因死亡率，关键次要终点为早期随访（治疗完成后7-14天）的临床应答。

去年10月，默沙东宣布该项研究达到了主要终点和次要终点：在改良的意向性治疗（MITT）群体中，Recarbrio与PIP/TAZ在第28天全因死亡和早期随访的临床应答方面均显示出非劣效性。2组中观察到的不良事件发生率相似。

此次公布的具体数据为：（1）第28天全因死亡率方面，Recarbrio治疗组为15.9%（42/264）、PIP/TAZ治疗组为21.3%（57/267）、2个治疗组调整后的治疗差异为5.3%（95%CI:-11.9，1.2）；（2）早期随访的临床应答率，Recarbrio治疗组为60.9%（161/264）、PIP/TAZ治疗组为55.8%、2个治疗组调整后的差异为5%（95%CI:-3.2，13.2）。

安全性方面，2组的总体不良事件（AE）发生率相似，Recarbrio组有84.9%（226/266）的患者、PIP/TAZ组有86.6%（233/269）的患者，至少报告一例不良事件。研究者归类为药物相关的不良事件，Recarbrio组为12%（31/266），PIP/TAZ组为10%（26/269）。此外，由于任何不良事件而终止治疗的两组患者相似，Recarbrio组为6%（15/266），PIP/TAZ组为8%（22/269）。药物相关不良事件导致的停药也相似：Recarbrio组为2.3%（6/266），PIP/TAZ组为1.5%（4/269）。在Recarbrio组中，最常见的药物相关AE报告（＞5例）是腹泻和肝功能生物标记物丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高（各2%[6/266]）。

Recarbrio是一款新的固定剂量组合抗菌素，通过静脉输注给药。2019年7月，Recarbrio通过美国FDA的优先审查程序获得批准，用于治疗选择有限或无替代治疗选择的18岁及以上患者，治疗由某些易感革兰氏阴性菌引起的复杂尿路感染（cUTI，包括肾盂肾炎）和复杂性腹腔内感染（cIAI）。

Recarbrio是亚胺培南-西拉司丁（imipenem-cilastatin）和relebactam的组合。亚胺培南/西拉司丁组合是一款已应用数十年的复方抗生素产品，品牌名为Primaxin/Tienam（中文商品名：泰能），该药常用于有效治疗多种细菌性感染，其中的亚胺培南是一种培南类抗菌药，西拉司丁是一种肾脏脱氢肽酶抑制剂，不具有抗菌活性，但能限制亚胺培南的肾脏代谢。

relebactam则是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，属于二氮杂双环辛烷抑制剂，具有广谱抗β内酰胺酶活性，包括A类（超广谱β内酰胺酶和KPC）和C类（AmpC酶）。relebactam可保护亚胺培南免受某些丝氨酸β内酰胺酶的降解，针对亚胺培南耐药的革兰氏阴性菌株，联合应用relebactam时，菌株会对亚胺培南变得更加敏感。

目前，relebactam正被评估联合imipenem-cilastatin（亚胺培南-西拉司丁）治疗某些革兰氏阴性细菌感染的治疗。此前，FDA已授予relebactam与imipenem-cilastatin组合疗法静脉注射治疗cUTI、cIAI、HABP、VABP的合格传染病产品（QIDP）和快速通道资格。

Recarbrio治疗cUTI和cIAI适应症的批准，基于关键性III期临床研究RESTORE-IMI 1的结果。该研究在cUTI和cIAI成人患者中开展。结果显示，用于治疗imipenem（亚胺培南）耐药感染时，在微生物改良意向治疗（mMITT）患者群体中，与Colistin（粘菌素）+亚胺培南/西拉司丁方案（COL+IMI）相比，relebactam+亚胺培南/西拉司丁方案（IMI/REL）具有良好的总缓解率和更低的肾脏毒性，具体数据为：（1）总缓解率，IMI/REL方案为71.4%，COL+IMI方案为70.0%；（2）第28天临床缓解率，IMI/REL方案为71.4%，COL+IMI方案为40.0%；（3）第28天全因死亡率，IMI/REL方案为9.5%，COL+IMI方案为30.0%；（4）药物相关不良事件发生率，IMI/REL方案为16.1%，COL+IMI方案为31.3%；（5）肾脏毒性发生率，IMI/REL方案为10%，COL+IMI方案为56%。