2-氯-N-甲基乙酰胺的制备和应用

背景及概述^[1]

2-氯-N-甲基乙酰胺即2-氯代乙酰甲胺，可由氯乙酰氯和甲胺酰化后得到。2-氯-N-甲基乙酰胺可用于制备O,O-二甲基-S-(N-甲基氨基甲酰甲基)硫代磷酸酯和卢美哌隆。

制备^[1][3-6]

报道一、

将11.5mL(0.145mol)的氯乙酰氯滴加到55mL(0.58mol)的40％(质量分数)的甲胺水溶液和50mL的水中，保持滴加温度在-20℃，在-15℃下反应5小时，反应结束后用二氯甲烷萃取三次，用无水氯化钙干燥，抽滤滤除干燥剂、旋蒸除去溶剂，得到无色固体，通过减压蒸馏收集84-90℃(真空度为10mmHg)的馏分即为2-氯-N-甲基乙酰胺，得到13.86克白色晶体，收率为88.9％；熔点：45-46℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.61(br,1H),4.06(s,2H),2.87(d,3H)。

报道二、

一种2-氯代乙酰甲胺的合成方法，该合成方法包括如下步骤：

（1）在搅拌下，往500ml氢氧化钠水溶液（2.15mole）中加入甲胺盐酸盐（1.10mole）固体，配制成氨溶液A，冷却至0℃待用；

（2）将2-氯代乙酰氯（1mole）溶于二氯甲烷溶剂中（300ml），配制成酰氯溶液B，冷却至0℃待用；

（3）在5℃以下，将酰氯溶液B在搅拌条件下滴入氨溶液中，滴加完毕后保温反应1小时；

（4）分相，产品在有机相中，盐水洗涤至中性；脱溶并精馏，得到产品2-氯代乙酰甲胺，转化率为98.5%，纯度99%；

（5）回收二氯甲烷275ml，可用于下一批反应。

报道三、

在34.5千克(283摩尔)氯乙酸乙酯与24千克(310摩尔)单甲基胺(40％水溶液)之间的缩合反应在保持约-5℃温度的反应器中进行。在该胺的添加完成之后，使该溶液在稳定温度下保持另外30分钟，然后用40.5千克水稀释，并将pH调节到酸性值(pH＜5)，以得到30％的水溶液(99千克)，含有29.7千克(276.2摩尔)2-氯-N-甲基乙酰胺。产率：98％

报道四、

将120克氯乙酸甲酯加入到带有搅拌的三口烧瓶中，冷却到-8℃以下，搅拌滴加62克甲胺醇溶液(27～32％)，此时反应温度不要超过-5℃，然后，在该温度下反应2.5小时。反应结束后，蒸出甲醇和乙醇，并回收过量的氯乙酸甲酯再用，待氯乙酸甲酯蒸馏不出溶液时，冷却蒸馏液至70℃以下，然后，减压蒸馏收集90～92℃/1.8KPa的馏分，得到白色晶体2-氯乙酰甲胺62.5克。

报道五、

向250mL三口瓶中加入15.3g甲胺水溶液(25％‑30％)，水25mL，体系降温至‑20℃，向体系缓慢滴加7.5mL氯乙酰氯，然后升至室温搅拌15min，调PH至5，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，除溶剂，得白色固体，加入10mL正己烷，旋干，得2-氯-N-甲基乙酰胺，5.5g，产率48％。

应用^[1-2]

应用一、

2-氯-N-甲基乙酰胺是合成卢美哌隆(Lumateperone，代码ITI-007)的中间体。卢美哌隆是Intra-CellularTherapies生物制药公司开发的一种结合强效5-HT2A受体拮抗剂、多巴胺受体磷酸化调节剂(DPPM)、谷氨酸调节剂以及5-羟色胺再摄取抑制剂于一身的新药，可用于治疗急性及残留型精神分裂症，同时还具有改善睡眠质量的效果，并能减少精神分裂症的阴性症状，对抑郁、焦虑以及与受损的社会功能相关的其他症状也有一定效果，若该药最终获批上市，则有望成为多靶点抗精神分裂药物领域的一大突破，为广大精神分裂症患者带来新的希望。

一种卢美哌隆的制备方法及其中间体，包括以6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物1为起始原料，得到化合物2，再经Boc保护得到化合物3，然后化合物3先与2-氯-N-甲基乙酰胺得到化合物4，接着先通过分子内乌尔曼偶联反应环合得到化合物5；化合物5利用硼烷还原得到化合物6，然后脱Boc保护并成盐得到美哌隆关键中间体化合物7，或一锅法还原脱保护然后成盐得到中间体化合物7；利用中间体化合物7与化合物8通过还原胺化缩合得到化合物9，最后与4-氟苯基格氏试剂反应得到卢美哌隆产品化合物10，反应路线如下所示：

应用二、

O,O-二甲基-S-(N-甲基氨基甲酰甲基)硫代磷酸酯(简称氧化乐果)是一种高效低毒的有机磷杀虫杀螨剂，特别适用于防治刺吸性害虫，广泛用于红蜘蛛、蚜虫、棉蚜、粉虱、蓟马、蚧壳虫、青虫的防治。目前氧化乐果的生产方法有异氰酸甲酯法、硫代硫酸钠法和三氯化磷后胺解法，我国目前普遍采用三氯化磷后胺解法，该生产方法具有原料易得，生产比较安全等优点，但是此合成方法会产生大量的废氨水、废甲醇、废氯乙酸甲酯、废氯仿等废液，制备工艺复杂，产品纯度低(80-88％)。而且，O,O-二甲基-S-(N-甲基氨基甲酰甲基)硫代磷酸酯会因水的存在而分解，目前生产的O,O-二甲基-S-(N-甲基氨基甲酰甲基)硫代磷酸酯存在含水量高的问题，产品的含水量为1-3％。因此，开发出一种工艺简单、收率高、产品纯度高的制备方法具有重要的理论和实际应用价值。

2-氯-N-甲基乙酰胺可用于制备O,O-二甲基-S-(N-甲基氨基甲酰甲基)硫代磷酸酯：将32.82g(0.2mol)的O,O-二甲基硫代磷酸钠、21.5g(0.2mol)的2-氯-N-甲基乙酰胺、1.66g(0.01mol)的碘化钾和120mL的甲醇加入到250mL的三颈瓶中，65℃下反应10个小时后停止加热，待自然降至室温后，过滤滤除反应生成的盐，旋蒸除去溶剂，即得到淡黄色的O,O-二甲基-S-(N-甲基氨基甲酰甲基)硫代磷酸酯39.52克，收率92.68％；经GC测试纯度为95.66％；产品含水量为0.05％。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201910042337.1一种制备O,O-二甲基-S-(N-甲基氨基甲酰甲基)硫代磷酸酯的方法

[2][中国发明]CN202011124359.1一种卢美哌隆的制备方法及其中间体

[3][中国发明]CN201510453077.92-卤代乙酰胺的合成方法

[4][中国发明,中国发明授权]CN99813651.4N,N′-二[2,3-二羟丙基]-5-[(羟基乙酰基)甲基氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法、

[5]CN200410084390.1N-甲基(对苯氧基,苯氧基)乙酰胺及其制备方法

[6][中国发明]CN201110282978.8喹啉衍生物