1-甲基-1H-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲醛的制备和应用

背景及概述^[1]

1-甲基-1H-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲醛是一种有机中间体，可由丙-2-炔-醇和TMSN3为原料先制备(1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇，然后甲基化得到(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇，最后氧化得到1-甲基-1H-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲醛。

制备^[1]

(1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇的制备

在氮气中将TMSN3(24.8g，214mmol)加到CuI(1.4g，0.4mol)和丙-2-炔-醇(8.0g，142.4mmol)在DMF(160mL)和甲醇(20mL)中的溶液中。反应混合物在100℃下搅拌12h。然后，混合物冷却到室温，通过短的硅酸镁载体过滤，浓缩。粗品通过柱色谱纯化(硅胶，用三乙胺预洗涤，石油醚∶乙酸乙酯1∶3～1∶5)，得到目标化合物(12.7g，90％)，黄色油。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.09(m，2H)，4.48-4.10(m，1H)，5.21-5.24(m，1H)，7.62(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：100(M+1)+。

(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇的制备

在0℃下向(1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇(5.0g，51.5mmol)和K2CO3(8.5g，62mmol)在MeCN(190mL)中的溶液中滴加碘甲烷(3.8ml)。然后，反应在室温下搅拌过夜，过滤反应溶液，用乙酸调节到pH＝6，然后蒸发溶剂，得到目标化合物(5.6g，收率98％)，黄色油，用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：114(M+1)+。

1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲醛的制备

将(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇(5.6g，50mmol)和活化的二氧化锰(55g，65mmol)溶解在丙酮(130mL)中，溶液在室温下搅拌3h。然后，过滤反应混合物，真空蒸发溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯5∶1～2∶1)，得到目标化合物(1.1g，收率20％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.13(m，3H)，8.81(s，1H)，10.02(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：112(M+1)+。

应用^[2]

1-甲基-1H-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲醛可用于制备具有下述结构的能够激活Nrf2的化合物。

Nrf2的激活已被证明对肝脏和肾脏疾病均具有有益的作用。NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)被认为是全球范围内慢性肝病的主要原因。其他肝脏疾病(例如毒素诱导的肝病、病毒性肝炎和肝硬化)可能会受益于Nrf2激活剂的治疗。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN200980139634.2聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂

[2][中国发明]CN201880050875.9[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基取代的吲哚化合物