2,4-二溴噻吩的制备和应用

发布日期:2021/10/15 9:12:26

背景及概述^[1]

2,4-二溴噻吩是一种有机中间体，可由噻吩为原料，通过两步反应制备得到。有文献报道其可用于制备ERR反向激动剂。

制备^[1]

2,3,5-三溴噻吩（1）：

120克（1.43摩尔）噻吩中加入240毫升冰醋酸，5-10℃滴加687克（4.30摩尔）Br2，室温搅拌3小时并回流加热2小时。随后，在真空下蒸发冰醋酸，并在水射流真空下通过短的Vigreux柱蒸馏残余物。产量：376.2g(1.17mol)1(82%)。

2,4-二溴噻吩(4)：

将120g(0.374mol)2,3,5-三溴噻吩(1)溶解在300mL乙醚中，在N2下冷却至-30℃，并在此温度下在10分钟内滴加234mL6NBuLi的正己烷溶液（0.374mol），在-30℃下搅拌5分钟，倒入1L冷水，用乙醚萃取3次。合并的醚相用水洗涤3次，用Na2SO4干燥并蒸发。在真空下在1mVigreux烧瓶上分馏残余物。产量：60g(0.248mol)4(66%)。

应用^[2]

2,4-二溴噻吩可用于制备具有下述结构的化合物，该类化合物用于预防、改善、治疗、ERRα活性所介导的疾病。目前已经证实，ERRs家族里的ERRα与许多疾病发生密切相关。如：1)在肿瘤发生，三种ERRs亚型与肿瘤的发生密切相关，特别是乳腺癌。2)ERRα参与骨形成和成骨分化有关的ERs信号通路。3)此外，ERRα可以参与能量代谢。如上所述，鉴于ERRα在肿瘤治疗及其他相关疾病治疗(骨质疏松、糖尿病等)方面的高度关联性，一系列ERRα反向激动剂已经被开发和发展，如己烯雌酚DES[Tremblay等，Gene Dev 15(2001)，第833-838页]，XCT790[Patch等，J Med Chem 47(2004)，第5593-5596页]，噻唑烷二酮类化合物[Busch等，J Med Chem 54(2011)，第788-808页]、三氮唑类化合物[Xu等，J Med Chem 56(2013)，第4631-4640页]等。然而这些被开发的ERRα反向激动剂存在体内活性不高、组织特异性或亚型选择性不尽如人意，构效关系不明确等问题，这也影响了其后续开发与相关研究的发展。因此，开发新的ERR反向激动剂对治疗ERR表达相关的疾病，尤其是与ERRα相关的疾病有着非常重要科学价值和临床意义。