4-溴-2-硝基苯甲醛的合成与应用

发布日期:2021/10/13 14:42:27

基本特性

4-溴-2-硝基苯甲醛(4-Bromo-2-nitrobenzaldehyde)又名2-硝基-4-溴苯甲醛，其分子式为C7H4BrNO3，分子量为230.02，CAS号为5551-12-2，熔点95-99 oC。

合成方法

瑞士诺华公司提出了一种由4-溴-2-硝基苯甲酸经两步法制备4-溴-2-硝基苯甲醛的方案：1）向冰浴中0.5M 4-溴-2-硝基苯甲酸的THF悬浮液中慢慢加入硼烷(1.0M/THF，4eq)。反应混合物在室温下搅拌48h。LCMS表明该反应完全。混合物被重新冷却至0℃并且用甲醇猝灭并且被浓缩以去除溶剂。残余物被加入到乙酸乙酯中并且有机相用水、饱和碳酸氢钠、盐水进行洗涤，在硫酸钠上干燥并且被浓缩，得到产率95％的黄色固体，即(4-溴-2-硝基苯基)甲醇。2）将氧化锰(IV)(4eq)加入到0.18M的(4-溴-2-硝基苯基)甲醇的二氯甲烷溶液中。悬浮液在氩气中室温下搅拌12h。反应混合物通过C盐进行过滤，并且滤饼用二氯甲烷进行洗涤。混合的滤液被浓缩以产生产率78％的棕色固体。^[1]

天津博法泰克医药科技有限公司提出了一种由4-溴-2-硝基甲苯经两步法合成4-溴-2-硝基苯甲醛的方案：1）4-溴-2-硝基甲苯(21.6g,0.1mol)溶于二氯甲烷（450g），向该体系中加入NBS（35.6g,0.2mol）和BPO(1.2g,0.005mol)，逐渐加热至回流，在此温度下搅拌24小时，冷却至室温，过滤，除去固体，滤液以10%亚硫酸氢钠洗涤，有机相干燥，浓缩得到4-溴-2-硝基-α，α二溴甲苯粗产物38g；2）将上一步得到的化合物加入到12%的碳酸氢钠水溶液550g中，加热至回流，并且在此温度下搅拌10小时，TLC显示原料反应完全，冷却至室温，用二氯甲烷（500g）萃取，有机相用水（200g）洗，干燥，浓缩。用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到产品4-溴-2-硝基苯甲醛13.2g，两步收率57%。^[2]

浙江大学也提出了一种采用4-溴-2-硝基甲苯为底物合成4-溴-2-硝基苯甲醛的方案：1）将4-溴-2-硝基甲苯(0.116mol)加到N,N-二乙基甲酰胺二缩乙醇(0.174mol)和N,N-二乙基甲酰胺(101ml)中，加热至回流，反应15h，反应完毕，降至室温，得到N,N-二甲基-4-溴-2-硝基苯乙烯胺溶液，先常压蒸馏回收N,N-二乙基甲酰胺二缩乙醇，再减压蒸馏回收N,N-二乙基甲酰胺，残液降至室温，缓慢加入100ml水，搅拌，抽滤得N,N-二甲基-4-溴-2-硝基苯乙烯胺，无需精制，直接用于下步反应。2）将苄基三乙基溴化铵(0.64g)，上步制得的N,N-二甲基-4-溴-2-硝基苯乙烯胺溶于200ml水和100ml DMF的混合溶液中，冰水冷却，缓慢滴加27.5％的双氧水(50.2g，0.41mol)，约0.5h滴完，溶液变成红色，继续搅拌1h，移去冰浴，室温搅拌4-5h，红色褪去，用甲苯(100ml x3)萃取反应液，合并甲苯层，用水洗(100ml x3)，经干燥，减压蒸馏和石油醚重结晶得目标产物4-溴-2-硝基苯甲醛，熔点：95～96℃，收率81.5％(以4-溴-2-硝基甲苯计)，纯度(HPLC)：98.7％。^[3]

应用

4-溴-2-硝基苯甲醛可用于各种医药化合物的合成。比如法瑞士诺华公司用其合成3-磷酸肌醇依赖性激酶(3-phosphoinositide-dependentkinase(PDK1))的小分子抑制剂，该化合物可用作治疗细胞增生疾病，合成方案如下：将其依次转化为2-氨基-4-溴苯甲醛、7-溴喹唑啉-2-醇、7-溴-2-氯喹唑啉、4-(7-溴喹唑啉-2-基氨基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯磺酰胺以及4-(7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基氨基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯磺酰胺，粗制产物通过反相HPLC进行提纯，冷冻干燥得到期望产物；^[1]

中国科学院上海药物研究所用其合成具有2H‑吲唑结构小分子化合物，后者可用于制备kRAS小分子抑制剂，可预防和/或治疗kRAS相关疾病，是一类治疗肿瘤疾病的药物。^[4]