3-氨基吡啶-2-羧酸的合成与应用

发布日期:2021/10/13 14:04:30

基本特性

3-氨基吡啶-2-羧酸(3-Amino-2-pyridinecarboxylic acid)又名3-氨基-2-羧酸吡啶、3-氨基-2-吡啶甲酸，其分子式为C6H6N2O2，分子量为138.12，CAS号为1462-86-8，其室温下固体，熔点218-220 ℃，溶于丙酮、乙醇和甲醇。

合成方法^[1]

早期工作中，合成工作者曾用许多便宜的初始物来合成3-氨基吡啶-2-羧酸(1)，其中主要是喹啉和8-羟基喹啉的衍生物。他们把起始原料都要先转化为5,7-二硝基-8-羟基喹啉，再经过两步反应得到2,3-吡啶二羧酸后，进而转化为3-氨基吡啶2-羧酸。这样做不但反应步骤繁琐，而且总产率较低。

兰州大学化学化工学院应用有机化学国家重点实验室的曹小平等人在实验过程中发现，用发烟硝酸控制反应条件，可将8-羟基喹啉一步直接氧化至2,3-吡啶二羧酸(6)，从而简化了实验步骤，并使产率提高到86％(如下图所示)。化合物6和乙酸酐反应可生成2,3-吡啶二羧酸酐(7)，7不需分离纯化，直接与乙酸胺反应得到2,3一吡啶二甲酰亚胺(8)，8在次溴酸钠的作用下，发生重排，生成目标产物3．氨基吡啶-2-羧酸(1)和少量副产物2-氨基毗啶-3-羧酸，2-氨基吡啶-3-羧酸可通过重结晶除去。

此外，日本万有制药株式会社^[2]提供了一种采用3-硝基吡啶-2-羧酸制备3-氨基吡啶-2-羧酸的方法：在蒸馏水(20mL)中溶解3-硝基吡啶-2-羧酸(2.72g，16.2mmol)和碳酸氢钠(1.34g，16.2mmol)，系统中的气氛被氮气代替。在加入10％钯-碳(1.72g)后，系统中的气氛被氢气代替，在室温下搅拌混合物50小时。加入1N盐酸水溶液，并调节反应液的pH至弱酸性。在减压下蒸馏出溶剂，向残渣中加入少量乙醇和乙酸乙酯，滤出产生的沉淀物。浓缩滤液，得到目标物质(1.50g，67％)，为浅黄色固体。

应用

3-氨基吡啶-2-羧酸主要用于医药合成。

（1）合成3-巯基吡啶2-甲酸^[1]

糖尿病是由胰岛素分泌不足导致新陈代谢紊乱的疾病，其主要症状是糖异生加快和血糖浓度升高。目前用药物治疗的主要方法有：刺激胰岛素的分泌，增强其活力，加快葡萄糖的氧化和抑制糖异生。研究发现含有n-吡啶羧酸结构的化合物具有良好的抑制糖异生的作用，其中3-巯基吡啶2-甲酸(4)是一种很好的降低血糖试剂，而3-氨基吡啶-2-羧酸(1)正是合成3-巯基吡啶2-甲酸(4)的前体，通过以下路线可以合成得到：

（2）合成稠环4-氧代-嘧啶衍生物^[2]

特定的稠环4-氧代-嘧啶衍生物能用作组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂，组胺H3受体存在于中枢或外周神经细胞的突触前膜中，作为自受体发挥作用，控制组胺的释放，并还控制其它神经递质的释放。即，组胺H3受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂调节来自突触末端的组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱或多巴胺的释放。上述神经递质的释放受(R)-(α)-甲基组胺等组胺H3受体激动剂抑制，并被硫丙咪胺(thioperamide)等H3受体拮抗剂或反向激动剂促进。

日本万有制药株式会社采用3-氨基吡啶-2-羧酸、乙酸酐和4-(3-哌啶-1-基丙氧基) 苯胺·一(甲苯磺酸)盐作为原料，合成了稠环4-氧代-嘧啶衍生物，合成方法如下：

A）混合3-氨基吡啶-2-羧酸(72.9mmol)和乙酸酐(160mmol)，并在130 oC下搅拌2小时。减压浓缩反应液，然后将残渣溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水依次洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥。滤出硫酸钠并浓缩至干，得到中间化合物I，为无色固体。

B）在乙酸(2mL)中溶解中间化合物I (0.42mmol)和4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯胺·一(甲苯磺酸)盐(0.42mmol)，并在室温下搅拌20小时。在减压下蒸出乙酸，加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，并用无水硫酸钠干燥。在通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)纯化后，通过重结晶(乙酸乙酯/乙醚)得到目标化合物，为无色结晶。