乙酰恩格列净的制备和应用

背景及概述^[1]

乙酰恩格列净是合成恩格列净的中间体。恩格列净(empagliflozin)由勃林格殷格翰和礼来合作开发，是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，可用于治疗2型糖尿病。目前已在美国、欧洲、日本等多个国家上市销售。

制备^[1-3]

报道一、

步骤1：

向三口烧瓶中加入916g醋酐，126g三氟乙酸，搅拌均匀。加入200g葡萄糖酸內酯，缓慢升温至80℃后，反应4h。TLC监控至反应结束。将反应液转移至2L单口瓶中，80℃减压蒸至无明显液体流出。加入250ml甲苯，80℃减压蒸至无明显液体流出，重复上述操作3次。80℃油泵减压蒸至无明显液体流出，加入400ml甲苯，搅拌均匀，放置待用。得到2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖酸内酯的甲苯溶液。

步骤2：

向三口烧瓶中加入26.73g镁屑，42.39g氯化锂和500ml四氢呋喃，氮气置换三次。控温0～5℃，滴加氯代仲丁烷和500ml四氢呋喃的混合溶液，待滴加50ml混合溶液后，加入2ml碘甲烷做引发剂。然后继续滴加氯代仲丁烷和四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后20～25℃搅拌4h。得仲丁基氯化镁氯化锂四氢呋喃溶液(1M)，待用。

步骤3：

在反应瓶中加入1-氯-4-碘-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(80g，192.9mmol)和甲苯(144ml)，搅拌溶解，氮气保护，降至-10℃；控温-10～-5℃滴加仲丁基氯化镁氯化锂(289.4mmol)；滴毕，控温-10～-5℃反应1h以上；在反应瓶中加入步骤1所得产物的甲苯溶液(385.8mmol)和四氢呋喃(97ml)，氮气保护，降至-50℃；控温-45℃以下滴加步骤2的反应液；滴毕，控温-45～-50℃反应1h。反应结束，控温-45℃以下滴加乙酸和水的混合溶液，滴毕，升至室温，分液，上层有机相用水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到式1化合物(R为乙酰基)。

步骤4、

在反应瓶中加入式1化合物(R为乙酰基，乙酰恩格列净)(184.5mmol)和乙腈(500ml)，氮气保护下，降至-10℃；加入三乙基硅烷(64.39g，553.7mmol)，搅拌10min以上；控温-10～-5℃缓慢滴加三氟化硼乙腈溶液(18％，204.48g)，滴毕，控温-5～0℃反应1h左右；反应结束，滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH6.5～7.0；分液，水相经乙酸乙酯萃取2次；合并有机相经水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干，得到式4化合物(R为乙酰基，乙酰恩格列净)。氮气保护下，将上述达到的式4化合物(R为乙酰基)使用甲醇进行两次重结晶。其中式4化合物的相对面积为97.54％。

报道二、

在氮气保护下，于500mL三颈瓶中加入干燥的THF(120mL)，冷却至-10℃，加入i-PrMgCl·LiCl的THF溶液(27.2mL，27.2mmol)和n-BuLi的正己烷溶液(21.8mL，54.4mmol)，搅拌30min。将(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(10.0g，27.2mmol)溶于干燥THF(10mL)中，缓慢滴加到三颈瓶中，-10℃下搅拌反应2.0h。保持-10℃下，缓慢滴加2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(11.2g，27.2mmol)的THF(10mL)溶液，反应3.0h。反应完毕，加入6NHCl(20mL)的甲醇(100mL)溶液，升温至25℃，搅拌20.0h，用饱和NaHCO3溶液调pH至7，用EA(100mL)萃取两次，有机相依次用水(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，加无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物III(14.3g)，即乙酰恩格列净，收率84.9％。

报道三、

步骤1、(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯的制备

将化合物7a(63.71g,100mmol)溶于甲苯(637mL)，冷却至0～5℃，加入三乙基硅烷(34.88g,300mmol)，缓慢加入三氟化硼乙醚(34.06g,240mmol)，加完后缓慢升至室温反应2～3小时。反应结束冷却至0℃加1mol/L稀盐酸(318mL)淬灭反应，分液，水相再加入甲苯(318mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗(318mL)2次，硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶得化合物8(44.43g,77％)。这里三氟化硼乙醚可用三氟乙酸代替。

步骤2、(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-羟基苯基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯的制备

三口烧瓶中加入8(57.70g,100mmol)和二氯甲烷(288mL)，搅拌均匀并冷却至内温0～5℃，加入三氯化硼二氯甲烷溶液(23.43g,200mmol)，加完后缓慢升至室温30分钟，再加热回流反应过夜。反应结束冷却至室温加0.5mol/L稀盐酸(288mL)淬灭反应，水相加入二氯甲烷(144mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗(288mL)2次，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷石油醚重结晶得化合物10(45.56g,83％)。

MS(ESI)m/z＝549.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.12(m,1H),7.13-6.97(m,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),5.25(t,J＝9.5Hz,1H),5.20-4.81(m,3H),4.35-3.95(m,6H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),1.99(s,3H),1.70(s,3H).

步骤3、(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯的制备

三口烧瓶中加入10(54.90g,100mmol)和乙腈(275mL)开启搅拌，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)和(3R)-四氢呋喃-3-基对甲苯磺酸酯(29.07g,120mmol)，室温反应过夜。反应结束旋去部分乙腈，加入水(275mL)和乙酸乙酯(275mL)，水相再用乙酸乙酯(137mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(137mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯重结晶得恩格列净关键中间体化合物11，即乙酰恩格列净(53.86g,87％)。

应用^[1-2]

乙酰恩格列净合成恩格列净的方法如下：

报道一、

混合乙酰恩格列净(10g，161mmol)及THF-甲醇(1:1)的混合溶剂，降至-5～5℃；分批加入甲醇钠(16.1mmol)；加完甲醇钠，升至20～30℃搅拌反应1h以上，减压蒸去有机溶剂，得恩格列净粗品(相对面积为98.3％)。该恩格列净粗品经乙酸异丙酯-水打浆得到恩格列净纯品，经液质联用分析，恩格列净的相对面积为99.55％。

报道二、

于250mL的三颈瓶中加入乙酰恩格列净(10.0g，16.2mmol)，THF(50mL)和甲醇(40mL)，搅拌，冷却至在0℃，滴加LiOH(0.21g，8.4mmol)的水溶液20mL，在0～5℃下反应，用HPLC检测，反应完毕，减压除去大部分有机溶剂，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层，合并有机相，依次用饱和NH4Cl和NaCl洗涤，，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，加乙醇搅拌，固体析出，冷却，过滤，35℃下减压干燥，获得白色或类白色固体恩格列净(5.3g)，收率72.8％，HPLC纯度99.132％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710294478.3 制备恩格列净及其中间体的方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201711062146.9 一种制备依帕列净的方法

[3] CN201710443378.2 SGLT-2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法