4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯是一种有机中间体，可由4-氨基-2-甲基硫基噻唑-5-甲酸甲酯为原料与锌粉和盐酸反应制备得到。有文献报道其可用于制备医药中间体5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶。

制备^[1]

合成4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯：将4-氨基-2-甲基硫基噻唑-5-甲酸甲酯 (2.00g,9.79mmol)溶解在甲醇(40mL)中(可能需要温热)。然后向溶液中加入锌粉(3.84g,58.8mmol)。然后历时10分钟向反应混合物中滴加3M氯化氢的 MeOH(20mL)溶液。在上述加入期间，快速逸出的气体由反应烧瓶进到漂洗 瓶中以捕获逸出的甲硫醇。将反应混合物在室温搅拌1h。再加入锌(1g)。然 后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入硅藻土在200ml饱和 Na2CO3水溶液中的搅拌混合物中。过滤所得到的混合物，固体用少量MeOH 淋洗。向滤液中加入水(100ml)，其用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取物用盐 水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发。粗品通过从乙醚中析出来纯化，得到 所需化合物，其为白色固体(0.80g,52%)。LCMS:RT=0.60分钟。MH+:159.00。 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),6.99(宽单峰,2H),3.73(s,3H)。

应用^[2]

噻唑并[4,5-D]嘧啶类化合物是一种极其重要的医药中间体，含有该结构片段的下游产品越来越多地被开发成为药用活性分子，所以研究设计并合成制备出更多该类化合物就显得更加重要。CN201710390156.9公开了一种5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的制备方法，所述制备方法包括如下具体步骤：以4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯为起始原料，经过关环反应制得噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇；然后，噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇经过溴代反应，制得噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴；最后，将噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴氢化，制得所述5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件较温和且易控制，成本较低，适合于工艺放大，产品易于纯化，收率较高。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201080055337.2 可用作PDK1抑制剂的杂环化合物

[2] CN201710390156.9一种5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的制备方法