(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2,3-二醇的合成方法

发布日期:2021/9/28 11:31:43

背景及概述^[2]

(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2,3-二醇是合成艾氟康唑的中间体。艾氟康唑(Efinaconaozle)是首个外用三唑类抗真菌药物，由加拿大DOW制药公司研发，2014年6月6日获得美国FDA批准上市，主要用于治疗由红色毛癣菌、石膏样毛癣菌引起的手、足藓(即灰指甲)。

制备^[1-2]

报道一、

步骤一：化合物3的合成，

将(R)-2-羟基丙酸甲酯(50mmol)，甲醇钠(8mmol)用THF溶解，滴加吗啉(100mmol)，控温10℃，搅拌3h，TLC监测反应完全后，二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗两次，无水硫酸钠进行干燥后，旋干直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.43-4.48(m,1H), 3.61-3.83(m,7H),3.42-3.44(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.8Hz).

步骤二：化合物5的合成，

将化合物3(50mmol)溶于THF中，加入对甲苯磺酸(10mmol)，控温5℃，滴加3,4- 二氢吡喃(80mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全后，二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗两次，无水硫酸钠进行干燥，旋干溶剂，得到淡黄色油状化合物5。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ4.51-4.69(m,2Η),3.86-3.88(m,1H),3.61-3.73(m,8H),3.47-3.50(m,1H), 1.70-1.84(m,3H),1.52-1.56(m,3H),1.41(dd,J＝7.0,18.2Hz,3H).

步骤三：化合物7的合成，

将Mg粉(40mmol)溶于无水THF中，加入1粒碘粒做引发剂，控温20℃，滴加化合物6(5mmol)，逐步升温至40℃，Mg粉上有气泡冒出，反应引发，降低温度至25℃，继续滴加化合物6(5mmol)，约半小时滴加完毕，控温25℃保持1h。

步骤四：化合物8的合成，

向步骤三化合物7的THF溶液中滴加化合物5的THF溶液，控温25℃，滴加过程几乎不放热，15min加毕，继续搅拌30min后，缓慢加入10％盐酸溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥后旋干得到淡黄色油状化合物8。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85-7.92(m,1H),6.96(dd,J＝8.6,7.8Hz,1H), 6.79-6.90(m,1H),4.86(qd,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.65(t,J＝3.6Hz,1H),3.66-3.75(m,1H), 3.28-3.36(m,1H),1.30-1.90(m,6H),1.42(dd,J＝6.8,1.2Hz,3H).

步骤五：化合物9的合成，

将三甲基碘化亚砜(50mmol)溶于DMF中，加入化合物8(40mmol)，室温搅拌1h， TLC监测反应完全后，反应液无需处理直接用于下一步。

步骤六：化合物10的合成，

将1H-1,2,4-三氮唑(100mmol)溶于DMF中，加入氢氧化钠(100mmol)50℃反应到溶解，降至室温后再加入化合物9的DMF溶液(40mmol)。70℃反应4小时后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后得化合物10粗品，直接用于下一步。

步骤七：化合物11的合成，

将化合物10粗品溶于EA中，控温25℃，加入甲磺酸(MSA，70mmol)，搅拌2h，有大量固体析出，过滤得淡黄色固体。取上述固体于EA中，滴加10％NaOH溶液至固体溶解，分液，有机相用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干得所示产物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz) δ8.92(s,1H),8.09(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.87(td,J＝8.46,2.53Hz,1H), 4.80(d,J＝14.40Hz,1H),4.72(d,J＝14.40Hz,1H),4.19(qd,J＝6.31,2.78Hz,1H),2.40(s,3H), 0.80(d,J＝6.31Hz,3H).

报道二、

化合物Ⅱ的制备：

向500 mL三口瓶中加入四氢呋喃（80 mL），搅拌下分别加入氢化钠（3.12 g，0.13mol）、化合物Ⅰ（20.67 g，0.13 mol），滴加氯化苄（15.12 g，0.12 mol），滴加完毕后，室温下反应6 h，TLC中控，反应完毕。将反应液用125 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩乙酸乙酯后，得到淡黄色油状液体化合物Ⅱ29.55 g，纯度96.17%，收率91.5%。

化合物Ⅲ的制备：

向500 mL三口瓶中加入镁屑（2.92 g，0.12 mol）、碘粒，使用四氢呋喃（100 mL）稀释2,4-二氟溴苯（23.35 g，0.12 mol）。N2保护下，滴加少量2,4-二氟溴苯，反应引发。低温下，滴加2,4-二氟溴苯，滴加完毕后，保温反应2 h。低温下，将格氏试剂滴加入化合物Ⅱ（27.39g，0.11 mol）中，滴加完毕后，反应过夜，TLC中控反应完毕。将水（100 mL）加入反应液中，搅拌下加入盐酸（2 mol/L）溶液，调节pH值至酸性，真空浓缩除去四氢呋喃，将反应液用100mL乙酸乙酯稀释，萃取分离，并依次用水和盐水洗涤。然后使用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩乙酸乙酯后，得到黄色油状液体化合物Ⅲ28.30 g，纯度90.0%，收率93.2%。

化合物Ⅳ的制备：

向500 mL单口瓶中分别加入二甲基亚砜（70 mL）、三甲基碘化亚砜（26.4 g，0.12mol）、叔丁醇钾（13.47 g，0.12 mol），室温下搅拌1 h。将化合物Ⅲ（28.3 g，0.1 mol）滴加反应液中，滴加完毕后，反应4 h，TLC中控反应完毕。将反应液用200 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅳ27.58g，纯度75.3%，收率95.1%。

化合物Ⅴ的制备：

向500 mL单口瓶中分别加入N,N-二甲基甲酰胺（70 mL）、1,2,4-三氮唑（7.2 g，0.1mol）、叔丁醇钾（11.22 g，0.1 mol），室温下搅拌1h，将反应液加入化合物Ⅳ（27.58 g，0.095 mol）中，回流4 h，TLC中控反应完毕。将反应液用200 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅴ23.90 g，纯度65.0%，收率70%。向化合物Ⅴ加入异丙醇（40mL）、甲磺酸（9.59 g，0.10 mol），搅拌下有固体析出，待固体完全析出后抽滤，得白色固体，化合物Ⅴ磺酸盐19.4 g，纯度99.2%，达到提纯效果。

化合物Ⅴ磺酸盐的氢谱数据：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29–7.23 (m,1H), 7.15 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.72 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J =6.2 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。

化合物Ⅵ的制备：

向500 mL三口瓶中分别加入10%钯碳（3.26 g，含水量54.4%）、乙醇（50 mL）、化合物Ⅴ（15.3 g，0.043mol），H2置换两次，保持常压，25-30℃下反应，TLC中控反应完毕。过滤除去钯碳，真空浓缩除去甲醇，将反应液用50 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，得到化合物Ⅵ10.43 g,纯度90%，收率90.1%。

化合物Ⅵ的氢谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 19.8 Hz,2H), 7.42 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 2H), 4.88 –4.76 (m, 2H), 4.34 (qd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。