依帕列净的说明书

背景^[1][2]

糖尿病是一种主要公共健康问题，预期其在世界范围内的患病率截至 2030年将达到5.52亿人。2型糖尿病(T2DM)占所有糖尿病病例的90％。大 多数T2DM治疗药物通过胰岛素依赖性机制起效；作为T2DM特征的β细胞 功能的进行性损失意味着大多数T2DM患者最终需要多重治疗以维持血糖控 制。肾病是糖尿病患者中血糖控制不良的公知确认的并发症。

据估计，10-36％ 的T2DM患者具有一定程度的肾损伤，且慢性肾病(CKD)存在于约40％的糖 尿病患者中。CKD已被分为5期，其中1期是具有≥90的正常GFR (mL/min/1.73m²)的肾损伤；2期是具有轻度GFR降低(GFR60-89)的肾损伤； 3期是GFR中度降低(GFR30-59)；4期是GFR重度降低(GFR15-29)；且5期 是肾衰竭(GFR<15或透析)。

多种抗糖尿病药物的应用在肾损伤患者中受到限制。由于蓄积和乳酸中 毒风险，肾功能不全患者中忌用二甲双胍。胰岛素促分泌素在肾损伤患者中 被建议谨慎应用。DPP-4抑制剂沙格列汀、西他列汀和维格列汀(但非利格列 汀)主要通过肾排泄，因此在晚期慢性肾病患者中需要减少剂量。

依帕列净( Empagliflozin)，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2 型钠葡萄糖协同转运蛋白( SGLT-2，sodium-dependentglucose cotransporter 2) 抑制剂。SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，其降糖效果不依赖于β 细胞功能和胰岛素抵抗。

本品于2014 年5 月欧洲药品管理局( EMA) 首次批准上市，2014 年8 月美国FDA 批准上市，用于治疗2 型糖尿病。其empagliflozin /linagliptin 的组合片剂，为首个SGLT-2 抑制剂和二肽基肽酶-4 ( DPP-4) 抑制剂的复方降血糖药物

用法用量^[3]

糖尿病新药依帕列净的药理作用及临床评价依帕列净推荐剂量是每次10 mg，每日1 次，饭前或饭后服用，能耐受的患者剂量可以增加到25 mg。肾受损患者使用依帕列净时要定期评估肾功能，不一开始应用于eGFR低于45 mL/min /1. 73 m^-2 的患者，若eGFR低于45 mL/min /1. 73 m^-2并持续下降，应立即停药。而eGFR大于或者等于45 m mL/min /1. 73 m^-2的患者，不需调整依帕列净的剂量。

应用^[3]

依帕列净用于饮食结合运动未能取得充分血糖控制的2糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。不应用来治疗1 型糖尿病患者、血液或尿中酮类升高( 糖尿病酮症酸中毒)的患者、患有严重肾损伤、肾脏疾病终末期以及透析患者。

药理作用 ^[3]

生理环境下，肾脏通过滤过和重吸收葡萄糖进入循环系以保持体内血糖平衡，而葡萄糖经肾小管腔入血，必须在葡萄糖协同转运蛋白的配合下，SGLT2 作为葡萄糖协同转运蛋白中钠葡萄糖协同转运蛋白一种形式，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。且该降糖效果不依赖于β 细胞功能，不受胰岛素抵抗的影响。

药代动力学^[3]

依帕列净在健康受试者和2 型糖尿病患者的药动学相似，达峰时间( tmax) 为1. 5 h，半衰期( t1 /2) 为12. 4 h，表观清除率( CL) 为10. 6 L·h。在服用高脂肪、高热量的食物后再服用25 mg 的依帕列净，会导致依帕列净吸收轻微减少，相比于禁食，药-时曲线下面积( AUC) 大约降低16%，峰浓度( ρmax) 降低约37%，食物对依帕列净的药动学影响可以忽略。

体外研究表明，依帕列净的蛋白结合率为86. 2%，红细胞分布约36. 8%，表观稳态分布容积约73. 8 L。依帕列净在血浆中的主要代谢途径是通过尿苷-5'二磷酸葡萄糖醛转移酶UGT2B7，UGT1A3，UGT1A8，以及UGT1A9 葡萄糖醛酸化，口服放射性标记依帕列净后有95. 6% 的药物(粪便41. 2%，尿液54. 4%) 被消除，剩下的原型药物在粪便与尿液中各占一半。

轻、中、重度肾受损患者以及终末期肾病患者，与肾功能正常的患者相比，AUC 分别增加约18%，20%，66% 以及48%，中度肾受损和终末期肾病患者血浆峰浓度是相同而轻、重度肾受损患者相比于正常肾功能患者血浆峰浓度约高出20%。

群体药动学表明，依帕列净的表观口服清除率和尿葡萄糖排泄随着肌酐清除率的减低而下降，而尿排泄中依帕列净的含量不变。轻、中、重度肝受损患者( Child-Pugh 分级) 相比于肝功能正常的患者，AUC 分别增加23%，47%，75%，ρmax增加4%，23%，48%。对年龄、体重指数、性别，和种族的群体药动学分析，未发现有临床影响。依帕列净在儿童中未进行药动学研究。

不良反应^[3]

依帕列净不良反应发生率低，与安慰剂组相比，常见不良反应发生率为2%，包括泌尿道感染、女性生殖系统霉菌感染、上呼吸道感染、多尿、血脂障碍(剂量相关性的低密度脂蛋白增高) 、关节痛、男性生殖系统霉菌感染、低血糖( 当依帕列净联用胰岛素或磺酰脲类降糖药时，低血糖的发生率增高) 、恶心。其他小于2% 的不良反应常见于口渴(烦渴、多饮) 、血容量不足、肾功能损害。

注意事项^[3]

1. 对依帕列净严重过敏的患者，严重的肾损伤、终末期肾病或透析患者禁止使用。

2. 依帕列净可以导致血容量丢失，一开始服用时，可能会发生症状性低血压。特别会发生在肾受损、老年、低收缩压以及正在服用利尿剂的患者。

3. 在初始应用依帕列净治疗时，先评估容量状态，如果有指征使用此药，可以先纠正容量状况，并密切监测血压。

4. 依帕列净会增加血肌酐，降低eGFＲ，增加老年患者、中度肾受损患者的肾损害风险。这些患者使用时要定期监测肾功能。

5. 与胰岛素或胰岛素促泌剂合用会增加低血糖的风险，当合用胰岛素或胰岛素促泌剂时，依帕列净的剂量可稍微减少。

6. 若患者有长期或复发的霉菌感染、泌尿系统感染史、依帕列净会增加霉菌和泌尿系统感染的发生率，还会增加低密度脂蛋白( LDL) ，这些均要监测和适当的治疗。而没有临床研究表明依帕列净或者是其他降糖药有增加大血管事件的风险。

药物相互作用^[3]

体外研究显示，依帕列净的主要代谢途径是通过尿苷-5'二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT2B7，UGT1A3，UGT1A8 以及UGT1A9 葡萄糖醛酸化，因此通过CYP450 和UGT1A1 代谢的药物与依帕列净没有相互作用，而通过ugt 诱导的影响没有评估。依帕列净是P-糖蛋白( P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白(BCＲP) 的底物，在治疗剂量时，并不抑制这些外排转运体，与以P-gp 为底物的药物没有相互作用。

依帕列净是人摄取转运蛋白OAT3，OATP1B1 和OATP1B3 的底物。临床相关血浆浓度表明，依帕列净与以摄取转运蛋白为底物的药物也没有相互作用。体内研究表明，依帕列净与常用处方药品合用时，剂量不需要调整。在健康受试者中，依帕列净与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀、利拉利汀、华法林、维拉帕米、雷米普利、辛伐他汀、氢氯噻嗪、托拉塞米同时服用时，与单独给药的药动学相似。

与吉非贝齐、异福酰胺片或者丙磺舒同时服用时，AUC 的增高与联合用药并没有临床相关性。肾功能正常的受试者同时服用依帕列净和丙磺舒，会导致尿中排泄量减少30%，24 h 尿葡萄糖排泄没有影响。而对于肾受损患者的患者没有任何研究。

特殊人群^［3］

1. 孕妇

依帕列净的妊娠安全性分级为C 级，尚无依帕列净用于妊娠期妇女的充分临床研究，本品仅在潜在益处大于对胎儿潜在危险时方可应用。根据动物实验结果，依帕列净可能影响肾脏的发育和成熟，在大鼠身上的研究表明，依帕列净可以通过胎盘屏障。在怀孕期间，特别是妊娠中期和晚期，可考虑合适的替代疗法。

2. 哺乳期妇女

尚无哺乳期妇女使用依帕列净的研究，哺乳期大鼠乳汁中分泌的依帕列净达到母体的5 倍。人类的肾脏在子宫内和出生后的2 年内(可能为哺乳期) 发育成熟，而大多的药物都在乳汁中分泌，可能会影响婴儿肾脏的发育。考虑到依帕列净造成的潜在危险性，哺乳期妇女必须停止哺乳或者是停止使用依帕列净。

3. 儿童用药

依帕列净在18 岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

4. 老年人用药

老年患者不需要调整剂量。

5. 肾功能不全

研究表明，中度肾受损患者服用25 mg 的依帕列净时降糖效果降低，而与之相关的肾损伤、血容不足、泌尿道感染的不良反应也可能增加。在重度肾功能受损、终末期肾病、接受透析治疗者中的安全性和有效性尚未确定。

6. 肝功能不全

肝受损患者可以应用本品。

制备^[2]

方法1：以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、傅克酰化反应、亲核取代、还原得中间体( S) -4-溴-1-氯-2-( 4-四氢:呋喃-3-基氧基-苄基) 苯，该中间体与2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯经缩合、醚化、脱甲基得依帕列净，总收率29. 8%，纯度99. 13%，

方法1：以5-溴-2-氯苯甲酸( 3) 为原料，经草酰氯酰氯化、与苯甲醚发生Friedel-Crafts( 傅克) 酰化反应、羰基还原、酸性水解，得到的酚羟基产物( 10) ，10 用叔丁基二甲基氯硅烷( TBDMSCl) 保护，在锂试剂作用下，与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5内酯( 2) 反应，接着甲醚化，还原去甲氧基，然后与( S) -3-对甲苯磺酰氧基-四氢呋喃发生取代反应得终产品1。

方法3：苯酚与( S) -3-羟基-四氢呋喃( 6) 反应，得到( S) -3-苯氧基-四氢呋喃，再与3 经草酰氯酰氯化后的产物发生傅克酰化反应得( 5-溴-2-氯-苯基) -( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苯基) -甲酮(7) ，7还原反应得( S) -4-溴-1-氯-2-( 4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基) 苯( 8) ，8 与锂试剂发生卤锂交换后与2 反应，产物直接甲醚化，还原去甲氧基得产品1。

方法4：以5-碘-2-氯苯甲酸为起始原料，经草酰氯酰氯化后与氟苯发生傅克酰化反应，接着与6 在t-BuOK 的作用下形成醇负离子发生亲核取代、还原羰基得( S) -4-碘-1-氯-2-( 4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基) 苯( 11) ，然后与Turbogrignard溶液( 异丙基氯化镁/氯化锂iPrMgCl /LiCl 格氏试剂) 进行Mg /I 交换后与2 发生亲核取代反应，接着甲醚化、还原得产品1。

主要参考资料

[1] CN201480031563.5 依帕列净的治疗用途

[2] 石克金, 陈林, 李江红, 等. 依帕列净的合成工艺研究[J]. 化学研究与应用, 2016, 28(11): 1617-1621. 

[3] 曹晶晶, 赵红卫, 秦玉花. 糖尿病新药依帕列净的药理作用及临床评价[J]. 中国药学杂志, 2016, 51(7): 598-600.