阿折地平的药理作用

背景及概述^[1,2]

阿折地平，化学名：2-氨基-1,4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苄叉)-3,5-吡啶二羧酸-3-(1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)酯-5-异丙酯，是由日本三共(Sankyo)公司与宇部(Ube)公司于2003年联合开发推出的新一代1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂。

阿折地平是无嗅无味的淡黄色或黄色粉末，可溶于丙酮、乙腈、氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂，微溶于乙醚和甲醇，不溶于水和正己烷。阿折地平存在两种结晶态：α型和β型。这两种晶型属于稳定的晶型，阿折地平还存在一种不稳定晶型，即无定型。对于阿折地平不同的晶型其生物活性是不同的，其中α型的生物活性最强，是β型的2.6倍。因此国际上使用的阿折地平药品一般指的是α型阿折地平的药品。对于阿折地平不同的晶型其熔点也是不同的，根据DSC检测，α型结晶的熔点在120-130℃范围内，β型结晶的熔点在185-195℃范围内。

药理作用^[1]

阿折地平是一种新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，它选择作用于L-型钙通道，化学结构与硝苯地平相似，临床用于治疗全身性高血压和心绞痛，少数用于治疗充血性心衰。它通过抑制钙离子进入可兴奋的组织，引起外周血管和冠脉血管舒张。阿折地平的舒张外周血管作用比维拉帕米强，但对心脏传导的作用不如维拉帕米。

(1)降低全身血管的阻力和血压  钙通道阻滞剂具有舒张动脉血管的作用，舒张外周血管的作用是硝苯地平的5-10倍。有研究发现，正常人口服阿折地平10-20mg，血压有轻微的剂量依赖性下降伴有轻度的心率加快。同样剂量的阿折地平用于治疗高血压时，对血压的作用更加明显。

(2)对心率的影响  关于口服阿折地平对心率的作用报道不一致，一项研究表明，在安静状态或剧烈运动状态下，药物对心率无影响；另一项研究却报告，口服阿折地平在上述两种状态下均引起心率加快。

(3)降低冠脉血管阻力和增加冠状窦血流  阿折地平是一种有效的冠状血管舒张剂。它在人体内有减少冠状血管阻力和增加冠状血流量的作用。阿折地平对正常心肌和局部缺血心肌均有增加血流量的作用。阿折地平能明显扩张心外膜冠状动脉的正常段和狭窄段。与其它冠状舒张药如双嘧达莫(潘生丁)等不同，服用阿折地平并不引起冠状血流改道现象。有研究表明，口服阿折地平10-20mg/d的长疗程中，并未发现冠状血流改道引起的心脑缺血的征候。

(4)改善心脏和肺的血液流动力学  几名研究者将阿折地平静脉输液、口服及冠状注射治疗冠状脉疾病，结果发现肺楔压没有变化。Freedman等报道阿折地平能减少运动下肺楔压的升高，而Ram等的研究表明，在剧烈运动状态下口服阿折地平10mg，可使肺楔压降低。一切研究展示了阿折地平改善肺的血液动力学。在另一研究中，剧烈运动状态下口服阿折地平5mg，使平均肺动脉压显著降低约15%。Amende等用冠状注射阿折地平发现，在局部缺血前对肺毛细血管压无影响，但对局部缺血引起的肺毛细血管压升高有微小的减弱作用。很多研究表明，心输出量/心脏指数在服用阿折地平后明显升高。Ram等的研究表明，口服阿折地平10mg后心输出量在安静状态和运动下均增长。左心室功能受损的病人，服阿折地平后其心脏指数和心输出量均显著增加。大多数钙信道阻滞剂具有心肌抑制作用，一般不宜用于左心室功能不良/低射血分数者，而治疗剂量的阿折地平没有心肌抑制作用，而且可能提高左心室的射血分数。在剧烈运动时，阿折地平显著增加左心室射血分数。Serrings等研究表明，阿折地平2μg/kg•min，iv3min，25各部位的不正常收缩恢复正常，从而提高了射血分数。

(5)其它作用  钙通道阻滞剂并不舒张肾的血管系统，因此没有血管紧张肽原血管紧张-醛固酮系统的激活作用。正在研究的钙通道阻滞剂对血小板的活化有抑制作用。运动对富含血小板血浆的聚集反应有增强作用，实验表明服阿折地平10mg/d，每日一次将抑制这种作用.尽管结果不明显，这项关于抑制血小板聚集反应的发现仍十分有意义，值得进一步研究。长期服用治疗剂量的阿折地平片对血糖和血脂浓度几乎没有影响。对血脂正常的高血压病人进行短期研究，结果表明病人的脂蛋白浓度发生了有利的变化。

合成路线^{[1] [2]}

合成阿折地平的方法主要有两种：Michael加成法和Hanzsch合成法。

Michael加成法阿折地平的制备是以化合物Ⅲ和化合物Ⅳ为原料，进行缩合闭环反应制备得到的，其反应方程式为：

图1 Michael 加成法合成阿折地平反应方程式

将(1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)脒基乙酸酯乙酸盐(Ⅲ)1.62g(0.005mol)与2-(3-硝基苄叉)乙酰乙酸异丙酯1.39g(0.005mol)溶于80ml异丙醇中，加入0.27g甲醇钠，加热回流4小时，冷却，滤出不溶物，减压蒸去溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，将剩余物用硅胶柱层析便可得到阿折地平(浅黄色粉末)，收率74%。本步反应的是通过Michael加成合成阿折地平，是三共公司合成阿折地平使用的合成方法。但本步反应收率较低，而且产品是用硅胶柱层析得到产品。因此本步反应的目的是通过优化其反应催化剂、反应溶剂等条件以提高产品的收率，而且还要寻找合适的后处理方法以代替硅胶柱层析。

Hanzsch合成法此方法是通过Hanzsch合成法合成阿折地平，该反应是合成吡啶同系物应用最广、最重要的一种合成方法：是用一分子β-羰基酸酯、一分子醛和一分子β-氨基羧酸酯发生缩合作用制备，其反应方程式为：

图2   Hanzsch 合成法合成阿折地平反应方程式

  在5000ml三口瓶内依次加入异丙醇2800ml，间硝基苯甲醛94g(0.62mol)、乙酰乙酸异丙酯88.8g(0.62mol)和(1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)脒基乙酸酯乙酸盐(Ⅲ)游离碱188.6g(0.59mol)，室温搅拌反应12h小时左右。抽滤，将滤液加入5%的醋酸水7000ml中，搅拌均匀，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯液用饱和NaHCO3溶液水洗涤至水层显碱性，饱和氯化钠水洗涤一次，清水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收乙酸乙酯，向残液中加入约1000ml甲醇，在65℃搅拌加热l小时，搅拌冷却析晶，抽滤，甲醇洗涤，30℃减压干燥得阿折地平甲醇化物286g(浅黄色晶体)，HPLC含量99.527%，收率76.6%[20]。本步反应是借鉴硝苯地平的合成方法设计的，其反应催化剂及反应溶剂还有待于优化。

阿折地平的临床应用^[2,3]

阿折地平为持续性钙离子拮抗剂，具冠状血管扩张作用和抗高血压作用。适应治疗心衰和高血压危像，作用迅速。对轻症或中等症状原发性高血压，肾障碍伴高血压以及重症高血压患者的降压作用疗效较好。

阿折地平的药物代谢动力学^[3]

阿折地平口服后吸收良好，1.5h后达峰浓度，其血药浓度呈剂量依赖性。阿折地平在首次通过肝脏时即迅速代谢，故其生物利用度很低。药物的蛋白结合率很高，分布容积大，使其具有较高的组织穿透作用。阿折地平的半衰期已报道为2-15h，没有活性代谢产物。药物及其代谢产物主要通过尿排泄，患肝病者其消除半衰期延长，肾功能不全者对阿折地平的药代动力学的影响还未见报道。

阿折地平的不良反应^[2]

阿折地平的不良反应轻微而短暂与剂量有关。常见不良反应与其它二氢吡啶类钙离子拮抗剂相似，有头痛、心悸、面色潮红、头晕、腿水肿、焦虑不安、疲劳、胃肠紊乱等。突然停药会导致不稳定性心绞痛。

阿折地平的临床评价^[2]

阿折地平可减少心绞痛发作次数及硝酸甘油用量，减少心绞痛的心肌局部缺血的发作次数，从而改善心绞痛病人的运动耐受能力。2次/日，每次10mg的阿折地平与安慰剂相比有明显疗效，在减少心绞痛发作方面与硝苯地平3次/日，每次10mg的疗效相当。阿折地平对原发性高血压和肾血管性高血压均有疗效，其抗高血压作用已被许多研究所证实。Laederach等的研究表明，阿折地平6μg/kg即能明显降低高血压病人的血压并增加排钠量，但它对血压正常者几乎没有这些作用。研究者发现，服药后5分钟使血压变化，3h基本失效。在另一项研究中可见，高血压病人在服用阿折地平后血压明显下降，而健康志愿者没有这一现像。阿折地平在一些短期研究中，能改善充血性心衰病人的左心室功能。但Barjon等发现用阿折地平治疗充血性心衰病人8周后即失去有利作用。对慢性心衰病人来说，卡托普利比阿折地平更有效。

阿折地平的结晶^[2][4]

目前有关阿折地平重结晶的文献并不多。阿折地平的晶型主要有α型和β型两种结晶。对于阿折地平不同的晶型其生物活性是不同的，其中α型的生物活性最强，是β型的2.6倍。因此国际上使用的阿折地平药品一般指的是含有α型阿折地平的药品。文献方法1：取阿折地平粗品，用苯-正己烷重结晶，得α型阿折地平产品，熔点120-124℃(文献值123.6℃)[21]。文献方法2：将阿折地平甲醇化物286g加入到5720ml环己烷中，搅拌加热至内温50℃时，减压蒸馏除去甲醇和环己烷，当内温为60℃时，保温1小时，再次减压蒸馏，约剩700ml环己烷时，搅拌冷却析晶(30℃以上)，抽滤，环己烷洗涤，60℃以下减压干燥得α型阿折地平产品262g(浅黄色晶体)，熔点117.8-126.1℃(文献值123.6℃)。文献报道的结晶方法(1)需要使用苯作为结晶溶剂，苯的毒性很大不适合在工业上应用，根据化学药物中残留溶剂及限度要求，苯属于类限制溶剂，应该避免使用。因此本文的主要目的之一就是寻找适宜的、无毒的结晶溶剂体系，制备出晶型较好的α型阿折地平产品和β型阿折地平产品。

参考文献

[1]张恺．阿折地平的合成及手性拆分方法研究[J]．河北医科大学，2007（期缺失）：页码范围缺失．

[2]米春来，魏淑冬，边玢，等．阿折地平的合成[J]．中国医药工业杂志，2012（11）：885-887．

[3]舒成仁，卫乐乐，葛苗苗．阿折地平片的人体药动学研究[J]．中国药房，2012（10）：896-898．

[4]王敏．阿折地平多晶型的研究[J]．河北医科大学，2013（期缺失）：页码范围缺失．