双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸, 1-甲酯的制备方法

背景及概述^[1]

双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸, 1-甲酯是一种双环[1.1.1]戊烷衍生物，双环[1.1.1]戊烷及其衍生物是许多生理活性化合物中的结构基序(motif)，因此在其制备中用作关键中间体。显示在许多情况下，含有这些衍生物的活性分子显示出有用的物理化学性质，并且他们的使用有时优于更标准的片段，如芳族或亲脂基团，使其成为苯基或叔丁基的潜在生物等排物。

制备^[1]

(i)[1.1.1]螺桨烷2

在N气氛下，在-50至-60℃下，向1，1-二溴-2，2-双(氯甲基)环丙烷(1，518g，1.74mol，1当量)在无水Et2O(600mL)中的悬浮液通过套管滴加Et2O中的1.6M MeLi溶液(2400mL，3.83mol，2.2当量)。加入MeLi后，让反应混合物温热至0℃1小时。然后，将反应混合物从干冰/丙酮浴中取出并置于0℃的冰水浴中并搅拌2小时。然后，连接蒸馏装置，将接收烧瓶冷却至-78℃。[1.1.1]螺桨烷2以Et2O溶液的形式得到，浓度为0.3-0.6M，产率为70-95％。

(ii)3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(4)

向-20至-30℃的[1.1.1]螺桨烷在Et2O中的蒸馏溶液(750mL，375 mmol，1当量)中加入2-氯-2-氧代乙酸甲酯3(41.9mL，375mmol，1 当量)。使用Hanovia中压汞蒸汽灯照射反应混合物直至完全消耗 [1.1.1]螺桨烷，得到Et2O溶液中的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯4。该溶液可以不经进一步纯化直接与亲核试剂用于获得另一种双环[1.1.1]戊烷衍生物，或者可以在减压下除去溶剂以获得3-(氯羰基) 双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯4，作为黄色固体，不经进一步纯化即可用于任何其他合适的步骤。

(iii)在分批条件下制备双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸, 1-甲酯9

向Et2O中的3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷 -1-甲酸甲酯4的溶液中加入1L蒸馏水和固体无机碱或碱性水溶液如 NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3等直至pH为碱性，并在室温下剧烈搅拌混合物2至16小时。分离水层并用DCM(x2)萃取。然后将水相酸化至pH＝1。将该混合物用DCM(x3)萃取，并将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸, 1-甲酯9，产率30％，为淡黄色固体。1HNMR：(400MHz，氯仿-d)δ3.69(s，3H)，2.40(s，6H)ppm.13C NMR：(400MHz，氯仿-d) δ174.86，169.56，52.80，51.90，37.55ppm。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780017702.2 制备取代的双环[1 1 1]戊烷的方法