5-氟水杨醛的制备及应用

背景及概述^[1][2]

5‑氟水杨醛可用作医药、香料和染料等有机合成的中间体，也是合成SalenMn催化剂的原料，后者在分子生物学及不对称催化合成中应用广泛。关于本品的合成报道较少。有研究用对硝基氯苯经氟代制得对硝基氟苯，经氯化铵、铁粉还原得对氟苯胺，在亚硝酸钠作用下转化为重氮盐，然后在酸性条件下水解得对氟苯酚，经改进的Duff 反应制得5-氟水杨醛，收率55％，克服了文献用Reimer-Tiemann 反应收率过低(7.8％) 的不足。改进后的工艺总收率可达23％，工艺操作简便，成本较低，应用前景较好。

制备^{[1] [2]}

方法1：5‑氟水杨醛(1)的制备方法，如下图1所示，其包含下述步骤：a.用对硝基氯苯氟化制备对硝基氟苯；b.用对硝基氟苯制备对氟苯胺；c.用对氟苯胺酸化制备对氟苯酚；d.用对氟苯酚制备5‑氟水杨醛。

步骤一

氟化钾(50.0g)和无水甲醇(100ml)加至500ml三颈瓶中。接上带干燥管的冷凝管，搅拌下加热回流，使其尽量分散成细颗粒以增大表面积。1.5h后稍冷，加入经无水氯化钙干燥的甲苯(100ml)。常压蒸去甲醇、甲苯及少量水(约60ml)，加入环丁砜(125ml)，常压蒸至160 ℃，冷却后用循环水泵减压蒸至160℃。整个蒸馏过程中均用装有干燥剂的干燥管与外界相通以防水分进入体系，得到的活化氟化钾冷却后待用。环丁砜(150ml)加至装有回流冷凝管及机械搅拌装置的500ml 三颈瓶中。加入活化氟化钾(28.0g，0.5mol)和2(32.0g，0.2mol)，搅拌下加热至235～240℃反应6h。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸 馏，收集88～90℃/2kPa(88～90℃/2kPa)的馏分，得淡黄色液体对硝基氟苯(21.5g，75％)。冷冻固化后测得mp19～20℃(21～21.5℃)。继续蒸馏可回收溶剂环丁砜(121ml)，回收率81％。

步骤二

水(60ml)、氯化铵(11.1g，0.2mol)和铁粉(11.2g，0.2mol)加至装有滴液漏斗、回流冷凝管、搅拌装置和温度计的250ml四颈瓶中。加热到95℃，搅拌下滴加对硝基氟苯(21.5g，0.15mol)，1h内滴毕。保温反应3h，冷却到30℃，加入氯仿(75ml)，搅拌后抽滤。滤液分出有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸去溶剂，剩余物减压蒸馏，收集80～84℃/2kPa的馏分，得对氟苯胺(12.2g，72％)。

步骤三

水(100ml)和浓硫酸(7ml)加至装有滴液漏斗、搅拌装置及温度计 的250ml三颈瓶中。冰水浴冷却至0～5℃，滴加对氟苯胺(12.2g， 0.11mol)，得白色悬浊液。继续加入亚硝酸钠(8.7g，0.11mol)的水 溶液(25ml)。于6～9℃反应1h，得对氟苯重氮盐溶液。另将浓硫酸 (37ml)和水(34ml)的混合物加至装有水蒸气蒸馏装置、温度计和搅拌 的500ml三颈瓶内。油浴加热至150℃，缓慢滴加如上所得对氟苯重 氮盐溶液，1.5h内滴毕，生成的对氟苯酚共沸蒸馏随水一起蒸出。滴毕继续蒸馏30min，蒸馏过程中应随时补加水，蒸出物用二氯甲烷 (500ml×4)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸去 溶剂，得淡黄色固体粉末对氟苯酚(9.5g，78％)，mp47～48℃。

步骤四

将对氟苯酚(9.50g，0.085mol)、乙酸(30ml)、乙酐(15ml)和六亚甲基四胺(HMT，20.5g，0.15mol)加至装有搅拌回流装置的250ml 三颈瓶中。1h内搅拌升温至110℃，加入多聚甲醛(2.55g，0.085mol)，升温至130～140℃反应3h。冷却至105℃，加入水(100ml)和浓硫酸(16ml)混合物。回流30min，冷却后水蒸气蒸馏30min，蒸出物用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤 液蒸去溶剂及乙酸，剩余物用少量乙酸乙酯重结晶，得白色针状固体 5‑氟水杨醛(6.53g，55％)，mp83～85℃。纯度98.5％。mp 83～85℃(文献：82℃)。纯度 98.5％ [HPLC 法：色谱柱戴安C₁₈ 柱，流动相甲醇-水 (1：1)，检测波长254 nm，柱温25℃，流速1.5 ml/min]。

方法2：一种5‑氟水杨醛的制备方法，其包含下述步骤：

a.用对硝基氯苯氟化制备对硝基氟苯；

b.用对硝基氟苯制备对氟苯胺；

c.用对氟苯胺酸化制备对氟苯酚；

d.用对氟苯酚制备5‑氟水杨醛。其中，步骤c中利用duff反应制备5‑氟水杨醛。

应用^[3]

5-氟水杨醛可作为原料合成双-(5一氟水杨醛)缩邻苯二胺双席夫碱。水杨醛缩二苯胺类双席夫碱与单席夫碱相比，具有更大的共轭体系，且在合成上具有更大的灵活性及更强配位能力，其良好的电子转移性质对其NLO性能的研究已受到重视。通过对其配体的合理设计及与金属的适当组合，可使席夫碱配合物具有较大的偶极，并发生金属到配体的电荷转移(MLCT)或配体内部的电荷转移，有可能具有较大的非线性光学效应。采用在冰浴合成，将5-氟水杨醛和邻苯二胺缩合得到了新型双-(5-氟水杨醛)缩邻苯二胺双席夫碱，产率达88％。具体步骤如下：

1）配体的合成：称取2 mmol 5-氟水杨醛和1 mmol邻苯二胺，分别溶于5 mL无水乙醇，置于50 mL圆底烧瓶，冰浴下反应1 h，得到固体沉淀。反应完成后，固体分别用少量95％乙醇，无水乙醚洗涤，干燥，得缩合产物。用乙酸乙酯重结晶，得长针状晶体。

2）2-氯4-氟苯甲醛缩邻苯二胺的合成：称取2 mmol 2一氯4氟苯甲醛、l mmo邻苯二胺，分别溶于5 mL无水乙醇溶液，置于50 mL圆底烧瓶，冰浴下反应4 h，得到同体沉淀。反应完成后，固体分别用少量95％乙醇，无水乙醚洗涤，干燥，得缩合产物，产率85％。

3）配合物的合成：将等物质的量的醋酸锌和Schiff碱配体分别溶于一定量的乙醇溶液，回流温度下搅拌，反应约40 min。有黄色沉淀析出，过滤，用乙醇溶液洗涤。配合物微溶于甲醇、乙醇、氯仿，能溶于DMF、DMSO。

主要参考资料

[1] CN201010617976.5 5-氟水杨醛的制备方法

[2]汪硕鳌,陈红飙,申理滔,林原斌.5-氟水杨醛的制备[J].中国医药工业杂志,2010,41(08):564-565.

[3] 洪涌, 肖静怡, 黄可龙, 等. 双-(5-氟水杨醛) 缩邻苯二胺双席夫碱及其锌配合物的结构和荧光性能[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2009, 26(5): 607-612.