牡荆素鼠李糖苷的作用

背景^[1][2]

山楂是蔷薇科植物山楂Crataegus pinnatijidaBge．的干燥成熟果实。长期以来山楂制品广泛用于临床，具有抑制甲状腺过氧化酶、抗癌、降压、抗炎、活血化滞、降低血脂和解痉的作用。山楂叶总黄酮是从蔷薇科山楂属植物山里红Crataegus pinnatifida Bge．Var Major N．E．Br或山楂Crataegus pinnatifida Bge．的干燥叶中提取的有效成分。

牡荆素鼠李糖苷(rhamnosylvitexin，RHV)是山楂叶总黄酮中的重要组分之一，具有扩张冠状血管、改善心肌供血量、降低血脂等方面的作用，具有重要的药用价值。牡荆素鼠李糖苷(RHV)是从蔷薇科山楂属植物山里红或山楂的干燥叶中提取的主要活性成分之一。目前临床应用的山楂叶提取物制剂较多，如益心酮片等。对于山楂叶总黄酮的研究也较多，但对其中各单一成分的研究较少，这对于解释清楚山楂叶提取物的药理作用还是感 到比较缺憾。

众所周知，山楂叶总黄酮对心血管疾病有较好的治疗作用，作为其中含量的成分牡荆素鼠李糖苷在其中的贡献有多大，又是通过什么样的机制在起作用的，都需要作进一步的研究。

结构

药理作用研究及应用^[2][3]

牡荆素鼠李糖苷被证实具有药理活性，能够治疗心血管疾病，并能有很强的抑制人类的乳癌细胞DNA的合成，具有抗氧化作用。据报道牡荆素鼠李糖苷在山楂叶中的含量约0.4～1.3％。

有研究为观察牡荆素鼠李糖苷对缺氧再给氧损伤内皮细胞产生血管活性物质的影响.采用脐静脉内皮细胞培养的方法，以缺氧再给氧造成内皮细胞损伤，分别以放射免疫、Griess法测定细胞培养上清中6-酮-前列腺素 F1α(6-Keto-PGF1α)、血栓素B2(TXB2)、内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)含量. 结果显示不同浓度的牡荆素鼠李糖苷均可使血管舒张因子NO、6-Keto-PGF1α产量 明显增加；缩血管因子ET-1、TXB2明显减少结论认为：牡荆素鼠李糖甙对缺氧 再给氧损伤血管内皮细胞产生的血管活性物质具有一定的调节作用，从一个侧面揭示了牡荆素鼠李糖甙对血管作用机制之一。

还有研究探讨改变山楂叶心血管活性有效部位中2类主要有效组分原花青素和总黄酮的比例对实验犬心脏血流动力学的影响。结果表明牡荆素鼠李糖苷与牡荆素葡萄糖苷为2∶1、总黄酮与原花青素含量为3∶1时显著增加心排血 量和每搏输出量并且显著降低总外周阻力。结论表明改变山楂叶中原花青素和总黄酮的比例对实验犬血流动力学有显著影响。该文反应了山楂叶总黄酮与原花青素对血管的总体作用，其中各成分对血管的作用未见研究。

还有研究同时进行了山楂叶总黄酮吸收机理的研究，从肠道吸收的角度探讨了山楂叶总黄酮的药动学机制，未见对牡荆素鼠李糖苷对血管的作用机制和对心脑血管的作用做进一步探讨。随后为观察牡荆素鼠李糖苷直接对动脉的调节作用，有研究采用改进的血管阻力与血管张力试验测定方法，采用血管离体灌流技术，以排除活体实验中各种神经、体液因素对牡荆素鼠李糖苷扩张动脉作用的影响。

结果发现，牡荆素鼠李糖苷对离体动脉环具有浓度依赖性舒张作用，该作用通过内皮依赖性和内皮非依赖的方式产生，前者可能通过对血管内皮细胞血管活性物质的影响，拮抗α-肾上腺素受体激动剂，及阻断血管平滑肌细胞内质网上的三磷酸肌醇敏感的钙离子通道有关，并具有部分钙拮抗剂的药理作用特点。因此，发现牡荆素鼠李糖苷对血管内皮细胞血管活性物质及对无血管内皮的血管的影响，具有直接扩张动脉的新的药理作用，提示牡荆素鼠李糖苷可单独用于心脑血管疾病的治疗药物。

大鼠体内药代动力学^[1]

采用HPLC法测定RHV在肠循环液中的药物浓度；采用uV法测定肠循环液中酚红浓度；以大鼠原位灌注模型考查RHV的肠吸收动力学情况。结果显示，不同浓度条件下，牡荆素鼠李糖苷对照品(RHV)在小肠的Ka值无显著性差异，以小肠内剩余药量的对数lnX对取样时间t作线性回归，所得直线线性关系较好，可以初步确定RHV在小肠的吸收属于一级动力学过程，药物吸收量随循环液中药物浓度的增大而增加，而吸收速率常数间无显著性差异，提示RHV的吸收机制为被动扩散。

随肠循环液pH增大，RHV的 随之增大，结果提示，改变肠液的pH可能会对RHV的吸收产生影响。RHV在pH8、pH6与pH4时的吸收百分率均有显著性差异，可推知RHV在pH8时的肠吸收好于pH6和pH4；RHV在不同肠段的 a值、P％ 均无显著性差异，提示RHV在大鼠全肠段均有吸收。RHV在整个肠段的吸收均不够理想，可以考虑加入吸收促进剂改善。

制备^[4]

一种能源消耗少，牡荆素鼠李糖苷得率75％以上，纯度达95％以上，产量大，易于实现工业化的牡荆素鼠李糖苷提取工艺。具体步骤如下：

①醇提：将山楂或山楂叶粉碎后在70～90％的乙醇中回流提取1～1.5小时，滤去不溶物，再加入活性炭，回流搅拌1～1.5小时脱色，过滤，减压浓缩，得到浓缩液；

②大孔树脂吸附：上述浓缩液通过大孔树脂柱进行饱和吸附，用乙醇溶液分段洗脱，含牡荆素鼠李糖苷的洗脱液减压浓缩，得浸膏；

③聚酰胺层析：浸膏与聚酰胺拌样上柱，用氯仿甲醇混合液分段洗脱，所得牡荆素鼠李糖苷层析液减压干燥，得粗品；

④结晶：上述粗品用正己烷饱和溶解，减压浓缩至原体积的1/20～1/10，静置结 晶，再重结晶2次，即得淡黄色牡荆素鼠李糖苷结晶。

主要参考资料

[1] 黄婷, 蒋学华, 马国. 牡荆素鼠李糖苷的大鼠在体肠吸收动力学[J]. 華西藥學雜誌, 2008, 23(1): 61-63. 

[2] 崔延萍, 崔树玉. 山楂中牡荆素鼠李糖苷含量测定[J]. 中草药, 2000, 31(12): 906-907.

[3] CN200810127047.9 牡荆素鼠李糖苷在制备扩血管药物中的应用

[4] CN200910234063.2 一种牡荆素鼠李糖苷的制备方法