伊伐布雷定说明书

背景及概述^[1][2]

心率的变化在心血管医师的眼中至关重要，心率的增加是全因死亡率和心血管病病死率的独立危险因素。目前控制心率的药物β－受体阻滞剂及钙拮抗剂的负性肌力作用、负性传导作用使哮喘、低血压及外周血管病患者的应用出现了禁忌，使心血管医师的选择受到了限制。而伊伐布雷定作为新生力量在减慢心率中起到了重要作用。

伊伐布雷定的盐酸盐，产品名Procoralan，用于对β受体阻滞药有禁忌或不能耐受的正常窦性节律的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，它通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用，Procoralan 选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收缩或心室复极化没有影响。与心绞痛的常用药β阻滞剂不同，Procoralan不引起性功能障碍、因气道收缩和痉挛引起的呼吸系统不良反应以及心动过缓或复发现象。目前人们普遍认为，减慢心率是防治心绞痛的一条重要途径，作为首个纯粹减慢心率的盐酸伊伐布雷定，Procoralan是过去20年内心血管疾病药物治疗中最显著的进展之一，为目前治疗心绞痛开辟了一条前景光明的新途径。欧洲心脏病学会（ESC）的心绞痛治疗指南已推荐稳定性心绞痛患者使用本品。

规格^[3]

片剂：5mg*14片

用法用量^[3]

口服，一日两次，早、晚进餐时服用。本品起始治疗仅限于稳定性心力衰竭患者。建议在有慢性心力衰竭治疗经验的医生指导下使用。
通常推荐的起始剂量为5mg，一日两次。治疗2周后，如果患者的静息心率持续高于60次/分钟，将剂量增加至7.5mg，一日两次；如果患者的静息心率持续低于50次/分钟或出现与心动过缓有关的症状，例如头晕、疲劳或低血压，应将剂量下调至2.5mg（半片5mg片剂），一日两次；如果患者的心率在50和60次/分钟之间，应维持5mg，一日两次。
治疗期间，如果患者的静息心率持续低于50次/分钟，或者出现与心动过缓有关的症状，应将7.5mg或5mg一日两次的剂量下调至下一个较低的剂量。如果患者的静息心率持续高于60次/分钟，应将2.5mg或5mg一日两次的剂量上调至上一个较高的剂量。

应用^[3]

适用于窦性心律且心率≥75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHAⅡ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括β-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂治疗时。

临床研究^[4]

一项随机、安慰剂对照研究中纳入360 例稳定型心绞痛患者，随机接受安慰剂或伊伐布雷定3个剂量组2.5，5，10 mg(bid)2周，再纳入173 例患者接受伊伐布雷定10 mg(bid)2 ～ 3周。在作用峰值时，伊伐布雷定剂量依赖性降低患者静息心率和运动心率。在运动踏板测验中，心率的降低与抗缺血和抗心绞痛作用显著相关(延迟出现ST段压低1 mm的时间和心绞痛的时间)。未出现停药反弹和药物耐受现象，10 mg组中近15%患者出现视觉上的不良反应，5 mg和2.5 mg组中有2%以下患者出现不良反应。

对伊伐布雷定的长期疗效和安全性进行临床研究，386例稳定性心绞痛患者接受伊伐布雷定5 mg或10 mg(bid)12个月，结果2个剂量组都能有效降低心率和心绞痛发作频率，且具有良好的安全性和耐受性。

药理作用 ^[2]

在正常情况下，心脏的传导系统有各自的自主节律，其中窦房结自主节律性最快，是心脏的主导节律，静息电位时细胞处于超极化状态，窦房结起搏细胞产生缓慢的舒张期去极化，这种状态由４种离子流协同完成：钾离子电流、起搏电流、L-钙通道电流及T-钙通道电流，起搏电流是在超极化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流，它决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，抑制与连接动作电位的时间间隔。伊伐布雷定以剂量依赖方式抑制起搏电电流减慢窦房结节律，从而减慢心率。

药代动力学^[2]

禁食情况下，伊伐布雷定口服后被迅速吸收，1 h后达血药浓度峰值，在肠和肝中有首过效应，膜衣片剂的绝对生物利用度在40%左右。食物会延缓药物吸收1 h，并使血浆暴露量增加20% ～ 30%，饭间服药可减少药物暴露的内在个体差异。

本品血浆蛋白结合率约70%，稳态分布容积接近100 L。长期服用本品(5 mg，bid)的Cmax为22μg·L-1 (CV=29%)，稳态平均血药浓度为10 μg·L-1(CV=38%)。

本品大部分在肝肠中经细胞色素P450 酶系统的CYP3A4氧化代谢，主要活性代谢物为N-去甲基衍生物(S-18982)。其消除半衰期为13 h，总清除率约400 mL·min-1 ，肾清除率约70 mL·min-1 ，代谢物经粪便和尿排出，约有4%原药直接由尿液排出。

不良反应^[2]

在本品的II～ III期临床研究中，有近9 300例患者接受治疗，其不良反应与剂量相关。14.5%的患者出现光幻症，但症状较轻且均能恢复，其中77.5%的患者在治疗期间就能恢复，仅有不到1%患者因此停药；3.3%的患者在接受治疗的2 ～ 3月内出现心动过缓，0.5%的患者出现严重心动过缓(窦性心率≤40 beats· min-1 )。常见的不良反应还有视力模糊、室性期外收缩、头痛、头昏；偶有室上性期外收缩、心悸、恶心、便秘、腹泻、眩晕、呼吸困难等不良反应。

制备^[5]

一种伊伐布雷定新的合成方法，如下式表示，包括如下步骤：

A.   (1S)-4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸在适当的溶剂中与N-甲基-3-卤代丙胺发生成酰胺化反应得到中间体化合物II；

B.   中间体化合物II在适当的溶剂中，进行羰基还原得到中间体化合物III；

C.   中间体化合物III与化合物IV进行取代反应得到化合物I即伊伐布雷定。

主要参考资料

[1] 刘燕平, 王德才. 新型抗心绞痛药伊伐布雷定[J]. 中国新药杂志, 2008, 17(19): 1718-1720.

[2] CN201210499744.3 一种伊伐布雷定的制备方法

[3] 盐酸伊伐布雷定说明书

[4] 刘艳霞, 王祖禄. 伊伐布雷定研究进展[J]. 心血管康复医学杂志, 2010, 19(5): 562-565.

[5] CN201210334804.6 一种伊伐布雷定新的合成方法及其新的中间产物