特考韦瑞的说明书

背景及概述^[1][2]

天花是一种极具传染性和致死性的疾病，已经剥夺了上亿人的生命。天花病毒一旦无意或蓄意地被释放，将会对全世界的社会和经济产生极大地破坏性。天花病毒主要通过飞沫和患者的衣物进行传播，一旦吸入，其首先感染上下呼吸道粘膜，然后聚集在局部淋巴结及网状内皮细胞中复制，直至扩散至皮肤皮层和口腔粘膜，导致舌部、口咽损伤，并且从面部和四肢开始出疹直至全身。

预防天花传播的方法是接种疫苗。疫苗由稀释的活痘苗病毒制备而成，后者与天花病毒同属于正痘病毒属。一旦接种疫苗后，痘苗病毒开始在人体内繁殖，机体产生免疫反应从而达到预防天花的目的，其有效率大约为 95%~98%。但是，天花疫苗的不良反应比任何 FDA 批准的其他疫苗都要严重，包括进行性牛痘、牛痘性湿疹、种痘后脑炎、全心炎、全身牛痘等等，而且其对已出疹的病人无效。

不良反应在接种人群中的发生率为千分之一，而且大约每百万人就有 14~52 人有潜在生命危险。因此，天花疫苗已经不允许在公众范围内进行接种。数据表明，天花在未接种人群中的传染37%~88%。可以预见，一旦天花爆发，疫苗接种难以迅速有效地发挥作用。此，抗病毒药物的应用可以限度地起到保护作用，阻止病毒的传播。然而，截止到目前为止，FDA尚未批准任何方式的药物治疗方案。

特考韦瑞（teco⁃virimat，代号ST-246）是一种小分子病毒抑制剂，化学式为4-三氟甲基-N-（3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氢-1，3-二氧代-4，6-亚乙烯基环丙并［f］异吲哚-2（1H）-基）-苯甲酰胺，其中三环壬烯咪唑羧酰胺为主要的活性基团。该药对正痘病毒属的病毒如天花病毒、猴痘病毒、牛痘病毒等均有较强活性，浓度为0.01μmol/L时即可抑制50%的猴痘病毒体外复制。更重要的是其对免疫功能完整或部分丧失的动物均有较高的耐受性。该药的抗病毒机制为通过与病毒基因结合，阻止病毒从细胞内释放。

结构

理化性质^[3]

ST-246 化学名为 4-三氟甲基-N-(3,3a,4,  4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代 -4,6- 亚乙烯基环丙并 [f]异吲哚-2(1H)-基) -苯甲酰胺，分子式C₁₉H₁₅F₃N₂O₃，分子量为 376.33 g/mol，结构中的三环壬烯咪唑羧酰胺为主要活性基团。ST-246 的水溶性极差，水中溶解度约为 3 μg/ml，为低溶解性药物；ST-246的溶解度随着 p H 的增大而增加，在碱性环境中的溶解度比弱碱性和酸性环境中高。

药理作用及应用 ^[3]

特考韦瑞（Tecovirimat，代号ST-246）是一种小分子病毒抑制剂，对正痘病毒属的病毒包括天花病毒、牛痘病毒和猴痘病毒等均有较强活性。实验证明，仅0.01 µM的ST-246就可以抑制50%的猴痘病毒体外复制。ST-246通过作用于病毒基因，阻止胞内病毒在内质网被膜，使病毒无法从细胞内释放，降低感染其他正常细胞的几率，从而达到治疗的作用。因此，ST-246通过两方面发挥治疗作用：阻止病毒在细胞内繁殖，降低天花的致死率；防止病毒从携带者身上脱落，降低天花的传染率。另外，ST-246与天花疫苗联用可以预防和治疗后者引起的不良反应，降低损伤水平，加快伤口愈合。

药代动力学^[3]

ST-246主要通过粪便排泄，口服给予松鼠100  mg/kg单剂量ST-246，给药8h后达到峰值，峰浓度约为15000 ng/ml，24 h后基本代谢完毕。临床Ⅰ期实验表明，处于禁食状态的健康受试者单剂量口服给予ST-246后，达峰时间为2~3  h，临床药代动力学在500 mg和1000 mg的剂量时为线性动力学，而大于2000 mg的剂量时则出现饱和现象。

健康受试者口服给予单剂量ST-246 1000 mg，发现食物尤其是高脂肪类对ST-246口服吸收影响较大，非禁食状态下的血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）均是禁食状态的1.6倍，在大和灵长类也有类似的食物效应。可能是由于延长了胃储留时间、增加肠液容量、药物溶出速率和胃肠中胶束增溶等综合因素导致该现象产生。

不良反应^[4]

ST-246 对完整免疫功能或免疫功能部分缺失的动物均具有较高的耐受性。在家兔感染兔痘病毒 1  h 后经口给予 ST-246，连续 14 天，存活率达到100%。给予大鼠 100  mg/kg/天，未出现任何明显毒性。Ⅰ期临床试验显示ST-246 在人体中耐受性良好。

临床研究^[2]

特考韦瑞代号是高通量蹄选中发现的新型小分子痘病毒胞外抑制剂，效果比西多福韦强倍，分子量为，对正痘病毒属天花病毒、牛痘病毒、猴疸病毒等大部分病毒都有效。对接种后牛痘病毒的抑制作用极强，抗毒效力为抗其他病毒的倍，还能防止各种牛痘病毒的变异复制包括人类成纤维细胞、人角蛋白细胞等。对健康受试者进行的安全性、耐受性和药代动力学试验，结果特考韦瑞总体耐受，没有严重的副作用。

等将小鼠经鼻接种倍剂量的痘苗病毒株后，经口给予后，能保护其免受致命性感染。等给予地松鼠致死剂量的猴痘病毒，在第、、和接种后再给治疗，结果所有实验组动物均存活，而安慰剂组动物死亡。等在家兔感染兔痘后，经口给予，次连续，结果致死性兔痘感染的模型存活率。

对小鼠和非人类灵长类动物，连续给药耐受性良好，给药剂量的在给药内排出，后仅不到的药物留在组织中，经口给药后，特考韦瑞易于吸收，达到血药浓度的平均时间为。从以上作用特点可知，是一种很有前景的新口服痘病毒抑制剂，对人类对抗痘病毒有着积极的意义，因此研发的口服固体制剂具有一定的必要性。

主要参考资料

[1] 李晓溪, 邵帅, 杨美燕, 等. 抗天花病毒药物特考韦瑞处方前研究[J]. 国际药学研究杂志, 2016, 43(3): 557-561.

[2] 李晓溪, 邵帅, 杨美燕, 等. 抗天花病毒药物特考韦瑞处方前研究[J]. 国际药学研究杂志, 2016, 43(3): 557-561.

[3] 李晓溪. 抗天花病毒创新药物特考韦瑞三元组合物及其增溶机制的研究[D]. 中国人民解放军军事医学科学院, 2016. 

[4] CN201710307535.7 制备特考韦瑞的方法