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盐酸美西律使用说明书

发布日期:2018/11/22 11:46:46

背景及概述[1][2]

心律失常(Cardiac arrhythmia)是心血管系统常见的临床病征,不论心脏有无器质性病变均可发生心律失常,心律失常是指心律起源部位、心搏频率与节律以及激动传导等任一项异常。心脏疾患、全身血液和电解质的紊乱以及自主神经系统功能失调,都可能改变心肌的电生理状态,成为诱发心律失常的直接和间接原因。这一因素可以单一形式诱发心律失常,亦可同时存在干扰心肌正常电活动,导致心律失常的发生。临床上大多数心肌梗死病人会发生心律失常,尤其在发病的早期常常由于突发性恶性心律失常引起心室颤动而猝死,因此终止或预防心律失常的发生颇为重要。

盐酸美西律英文名:Mexiletine Hydrochloride,俗称慢心律,化学名1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐。盐酸美西律是一种钠通道阻滞剂类的抗心律失常药物,其化学结构及电生理效应均与利多卡因相近似,为膜稳定剂,阻滞细胞膜的Na+通道而抑制Na+内流,缩短动作电位,相对延长有效不应期,降低兴奋性。治疗剂量对窦房结、心房及房室结传导影响很小。在传导系统正常者对窦房结的自律性、房室传导、QRS波及Q-T间期均无明显影响,故其电生理效应也因剂量及心肌状态(如正常或缺血、缺氧等)而异,血药浓度高时能较显著地延长心肌传导纤维不应期,本药对心肌几乎无抑制作用。

制备[1]

一种反应操作简单、原料 易得、中间产物无需纯化、后处理容易、产率高、对环境友好的盐酸美西律的生产方法:以2,6-二甲基苯酚为原料,在催化量的三乙胺作用下,与环氧丙烷反应羟丙基化得1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇,用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行磺酰化,三乙胺作缚酸剂,得1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯,再用氨取代生成1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙胺,与盐酸成盐得盐酸美西律。包括下列步骤:

第一步:将质量比为1∶(0.470.72)∶(0.04~0.08)的2,6-二甲基苯酚、环氧丙烷与三乙胺混合,溶解于相当于2,6-二甲基苯酚质量体积比(Kg/L)2~5倍的醇溶剂a中,将上述混合液于60~100℃下加热反应2~6小时,然后减压蒸馏分出醇,三乙胺以及产物1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇;

第二步:当磺酰化试剂为甲磺酸氯时,先将甲磺酸氯与上述1-(2,6-二甲基 苯氧基)异丙醇混合,溶解于相当于1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比 (Kg/L)为3~5倍的有机溶剂b中,冷却至0℃,在0~35℃下,再滴加三乙胺; 或者先将三乙胺与上述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇混合,溶解于相当于1-(2,6- 二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比(Kg/L)为3~5倍的有机溶剂b中,冷却至0 ℃,在0~35℃下,再滴加甲磺酸氯;所述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇、甲磺 酸氯与三乙胺的质量比为1∶(0.630.95)∶(0.56~0.84),滴加完毕后,继续搅 拌30~60分钟,过滤,有机溶剂b洗涤滤饼,合并滤液和洗涤液得到有机相, 再用水洗涤有机相,干燥,蒸除溶剂得无色透明液体1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯;

当磺酰化试剂为对甲苯磺酸氯时,先将对甲苯磺酸氯与上述1-(2,6-二甲基 苯氧基)异丙醇混合,溶解于相当于1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比 (Kg/L)为3~5倍的有机溶剂b中,冷却至0℃,在0~35℃下,再滴加三乙胺;或者先将三乙胺与上述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇混合,溶解于相当于1-(2,6- 二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比(Kg/L)为3~5倍的有机溶剂b中,冷却至0 ℃,在0~35℃下,再分批加入对甲苯磺酸氯;所述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙醇、对甲苯磺酰氯与三乙胺的质量比为1∶(1.061.59)∶(0.56~0.84),滴加完毕后,继续搅拌30~60分钟,过滤,有机溶剂b洗涤滤饼,合并滤液和洗涤液得到有机相,再用水洗涤有机相,干燥,蒸除溶剂得白色针状晶体1-(2,6-二甲 基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯;

第三步:将上述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯与液氨混合,所述1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯与液氨的质量比为1∶(0.33~1)或1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸 酯与液氨的质量比为1∶(0.25~0.77);溶于相当于1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基 甲磺酸酯或1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比(Kg/L)为 2~5倍的溶剂c中,于密闭反应釜中80~120℃反应8~10小时,反应结束后,蒸出溶剂c,剩余物溶于相当于1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2,6- 二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比(Kg/L)为3~5倍的溶d,用与1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2,6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比(Kg/L)为1∶(3.8~5.8)的碱溶液洗涤,有机层干燥,通过氯化氢气体或滴加浓盐酸,蒸去溶剂d,得白色固体即盐酸美西律粗品;

第四步:结晶工艺,将上述盐酸美西律粗品加热溶于其质量体积比(Kg/L) 为1∶(1~3)的醇溶剂e中,加入活性碳脱色,加入与醇溶剂e体积比为1∶ (5~10)的无水有机溶剂f,析出白色结晶,过滤,用无水有机溶剂f洗涤,干燥,得盐酸美西律。

药理作用[3]

本品属ⅠB类抗心律失常药,具有抗惊厥、局部麻醉及抗心律失常作用。口服适用于慢性室性心律失常,包括室性早搏及室性心动过速。静脉注射适用于急性室性心律失常,因其静脉用药对心脏及神经系统的不良反应较利多卡因多见,故少用。本品对心肌抑制作用极轻微,作用基本同利多卡因。

药代动力学[4]

口服后吸收完全,生物利用度为80%~ 90%。急性心肌梗死者吸收较低。在体内分布广泛,表现分布容积为5~ 7 L/kg,有或无心力衰竭者相似。血液红细胞的浓度比血浆中高15%。蛋白结合率为50%~ 60%。主要消除途径是经肝脏代谢成多种产物,药理活性很小。Τ1/2单次口服为10~ 12小时,长期服药者为13小时。急性心肌梗塞者为17小时。肝功能受损者Τ1/2也可延长。

临床应用和适应症[4]

口服用于治疗慢性室性心律失常,静脉注射用于急性室性心律失常。

用法用量[3]

片剂或胶囊:50mg,100mg;注射剂:2mL∶50mg2mL∶100mg

1. 成人常用量:口服:首次200~300mg,必要时2小时后再服100~200mg。一般维持量每日约400~800mg,分3~4次服。成人口服的1日最大剂量为1200mg,分次服。静脉:首次负荷量100~200mg,静注10~15分钟,随后以1~1.5mg/min静滴维持;或首次负荷量100~200mg,静注10~15分钟,随后按体重1~1.5mg/kg,静滴3小时,再减为0.5~1mg/min维持。

2. 小儿用量:应根据血药浓度(0.75~2μg/ml)逐步递增。

不良反应[5]

1.心血管系统:原有病窦综合征者较窦房结功能正常者易发生窦性心动过缓及窦性停搏。剂量过大引起的低血压、房室传导阻滞、房室分离、心功能不全等,可用阿托品、升压药及心脏起搏治疗。

2.胃肠道反应:恶心、呕吐、呃逆、食欲不振,多由口服引起。

3.神经系统:眩晕、震颤、共济失调、视物模糊、精神失常、昏迷、惊厥等,多由静脉给药引起。

4.过敏反应:弥散性红斑狼疮样皮疹及其他皮疹。

药物相互作用[6]

(1) 苯妥英钠或其他肝酶诱导剂如利福平和苯巴比妥,可降低其血药浓度。

(2) 吗啡可使本品吸收延迟并减少。

(3) 制酸药可减低其口服制剂的血药浓度,但也可因尿pH值增高,血药浓度升高。

(4) 与奎尼丁、普萘洛尔或胺碘酮合用效果更好。可用于单一药物无效的顽固室性心律失常。但不宜与I B类药物合用。

注意事项[3]

有发生恶心、呕吐、头晕、震颤、共济失调、昏迷、惊厥、失眠、复视、皮疹样过敏反应。出现白细胞及血小板减少、窦性心动过缓及窦性停搏、房颤、室速、低血压、心力衰竭加剧等不良反应时应停药。Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞及双束支阻滞(除非有起搏器)、心源性休克者禁用。妊娠及哺乳期妇女,低血压,癫痫,室内传导阻滞,严重窦缓及心、肝、肾功能障碍,预激综合征合并室上性心动过速者慎用。

本品可使门冬氨酸氨基转移酶增高,偶使抗核抗体阳性,可干扰心电图(过量时)出现P-R间期延长及QRS波增宽。联合用药时不宜与ⅠB类药合用,但不增高地高辛的血药浓度。与西咪替丁等制酸药合用时应减量,与阿托品、止吐药和急性心肌梗死早期使用吗啡时,吸收速度发生变化。用药期间监测心电图、血压及血药浓度。

主要参考资料

[1] CN201210101515.1 一种盐酸美西律的生产方法

[2] CN200610155351.5 盐酸美西律缓释制剂及制备方法

[3] 常用临床药物手册

[4] 口腔临床药物手册

[5] 临床常用药物

[6] 国家基本药物使用手册