莫非赛定的临床研究

背景及概述^[1]

HBV是一种广泛流行的传染性疾病，全世界大约有20亿人口曾经感染过乙型肝炎病毒，其中慢性HBV感染者达到了2.4亿，我国约有9300万HBV感染者，2000万慢性乙肝患者。但随着近年来乙型肝炎病毒免疫疫苗的普及及疗效的提高，一次性医疗卫生用具的应用，母婴阻断的实施，精确的献血员检测手段等使得我国HBs Ag检出率逐渐下降。2014年的一项关于HBV血清学的流行病学调查结果显示我国目前青少年人群中年龄较大人群的阳性率较低龄人群的HBs Ag携带率高，其中1-4岁人群为0.32%，5-14岁人群为 0.94%，15-29岁人群为4.38%。

HBs Ag检出率在青少年中的检出率较之前明显下降，基于我国人口众多、人口基数大，及人均寿命的延长，我国HBV感染者的数目仍然是巨大的，每年仍有众多的HBV相关死亡事件的发生。 HBV感染后疾病类型非常广临床表现多样，可以为亚临床的非活动性携带者也可以为进展期的慢性肝炎、肝硬化、失代偿期肝硬化患者甚至是肝细胞癌患者。肝硬化患者每年肝癌的发病率2%-5%。慢性肝炎的肝硬化累积发生率为8%-20%，全世界每年有超过75万人死于乙肝相关并发症。HBV严重危害人类的健康，极大增加了社会及个人的医疗负担，乙肝的治疗仍然是一个棘手的问题。

甲磺酸莫非赛定是由我国广东东阳光药业自主研发的、具有独立知识产权的、新一代的二氢嘧啶类药物，该药品的作用机制与现有的核苷（酸）类似物完全不一样，它是通过干扰乙肝病毒的衣壳体组装，可呈剂量依赖性减少病毒衣壳的正确组装，加速异常衣壳形成，从而强烈抑制乙肝病毒的复制和成熟病毒颗粒的产生。

临床研究 ^[1]

甲磺酸莫非赛定的临床前体内、外试验均表明，其抗病毒效果明显优于拉米夫定，而且对阿德福韦酯耐药株、拉米夫定耐药株、替比夫定耐药株、恩替卡韦耐药株都有明显的抑制作用。该药初步的研究结果显示，甲磺酸莫非赛定在28天的短期治疗中，不但可以显著降低HBVDNA，而且可以有效地降低HBeAg水平。我国的研究人员认为，虽然目前这项研究还处在初期阶段，但是在最近几年乙肝新药的研发过程中，很少有研究在短期治疗中可以观察到如此好的治疗效果。甲磺酸莫非赛定在治疗慢性乙肝方面可能比恩替卡韦或者替诺福韦有更好的潜力。

甲磺酸莫非赛定是以干扰乙型肝炎病毒核心颗粒组装为作用机制的抗病毒新药，有实验进行了甲磺酸莫非赛定联合利托那韦在慢性乙肝患者中的安全性、有效性试验，以探讨其安全性及有效性为开发新的抗病毒药物奠定基础。该试验共入组 24 例 HBe Ag 阳性的不伴有肝硬化的慢性乙型肝炎患者，其中GLS4JHS(240mg)组，GLS4JHS(120mg)组，ETV（0.5mg）组各 8 例，治疗 28 天后 HBV DNA 明显下降，各组下降平均值为 2.13、1.42、3.5 log10 IU/m L，考虑莫非赛定治疗慢性乙型肝炎患者初步有效。

GLS4JHS 组 HBV DNA 平均下降水平低于 ETV（0.5mg）组；HBs Ag、HBe Ag 下降虽与基线比无统计意义，但因仅治疗 28 天时间较短，尚不能完全预测其抗病毒价值与 e 抗原的转化功能。文献报道富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 28 天时 HBV DNA 下降 2.97-2.99 log 10 IU/m L。而 FDA 近期批准上市的药物替诺福韦艾拉酚胺富马酸(TAF)不同剂量组治疗 28 天时 HBV DNA 下降 2.19-2.81 log10 IU/m L，恩替卡韦 I 期临床试验口服 0.5mg 给药 28天时 HBV DNA 下降 2.81 log 10 IU/m L，而据最新报道同为衣壳组装调节剂的AL-3778 治疗 28 天后 HBV DNA 下降 1.72 log10 IU/m L。

由此可见甲磺酸莫非赛定疗效虽稍逊于目前广泛应用的核苷类似物中的一线药物，但与同类别药物相比其疗效是类似的。衣壳抑制剂作为非核苷类似物它可以干扰乙肝病毒复制过程中核衣壳的形成，减少 ccc DNA 的来源，有望耗竭 ccc DNA，从而达到根除乙肝病毒的可能。莫非赛定高剂量组单药疗效优于 NVR3-778，可考虑与其他药物联合增强疗效。莫非赛定治疗后 HBe Ag 持续下降，且停药后仍有下降。

莫非赛定与传统抗病毒药物作用于不同的靶点，临床前体内、外实验结果均表明，莫非赛定对阿德福韦酯耐药株（rt A181T/V 和 rt N236T）、拉米夫定耐药株（rt M204I，rt M204I+V173L）、替比夫定耐药株（rt M204I，rt L180M+M204V）、恩替卡韦耐药株（rt M204I+S202G，rt M204I+S202G+M250V）均有明显的抑制作用。联合用药可效缓解病毒耐药问题，增加治疗成功率，减少乙肝相关并发症的发生，延长乙肝患者的生存期。

不良反应^[1]

莫非赛定耐受性尚可，与药物有关的中主要不良反应转氨酶升高、恶心、乏力、贫血、白细胞减少，INR 延长、耳鸣等，大多都可耐受，无药物相关的生命体征、心电图的异常，与恩替卡韦组及恩替卡韦的常见不良反应差异不大。治疗过程中转氨酶有一过性升高，但未经治疗或经过短暂保肝治疗后均恢复至基线水平或恢复正常。此外多数转氨酶升高的患者存在基线水平较高的情况，考虑转氨酶的升高是病毒复制引起宿主免疫激活导致肝组织的损伤有关，但也不能除外药物性肝损伤的可能。

联合用药

目前由于莫非赛定的药物特性，为提高其有效浓度与 CYP3A4 抑制剂利托那韦合用，利托那韦常见的不良反应也有转氨酶升高的可能，且 CYP3A4 作为一种肝药酶多种药物均需经其代谢，长期用药存在合并用药可能时，有可能增加药物毒性及降低药物疗效的风险，联合应用有可能增加不良作用，未来可进一步改善莫非赛定结构，减慢其半衰期或者改变其剂型做成缓释剂或者控释剂，减少其暴露浓度，提高有效浓度。 总之，莫非赛定作为我国自主研发的抗乙肝病毒的新药，基于目前其有效性和安全性的结果，是非常值得期待的。

主要参考资料

[1] 王丰姣. 甲磺酸莫非赛定联合利托那韦在慢性乙肝患者中的安全性, 有效性试验[D]. 吉林大学, 2017.