头孢曲松钠说明书

背景及概述^[1][2]

头孢曲松钠是第 3 代头孢菌素类抗生素，具有广谱高效的特性，它对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，从而增强了其抗菌作用。

制备^[1]

传统的头孢曲松钠的制备方法主要归为两类：7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 与 2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-3-巯基-5-氧-1，2，4-三嗪(TTZ) 为原料，在三氟化硼/乙腈的催化下，合成 7-氨基-3-( 2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-巯基)甲基］-3-头孢-4-羧酸( 7-ACT) 后，一类是“一锅法”，在多元溶剂体系中，由7-ACT 和 2-( 2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基) 乙酸硫代苯并噻唑酯(AE)在胺类中间反应物的作用下进行反应， 再加入成盐剂析出晶体， 此合成路线得到的产品中 2-巯基苯并噻唑(M) 含量极度超标，且反应副产物 M 不能有效分离， 回收困难， 严重污染环境；

另一类是“分相法”，在多元溶剂体系中，由7-ACT 和 AE 在胺类中间反应物的作用下进行反应，加入合适的 M 萃取剂，先将 M 有效地从料液中分离出来，再加入成盐剂析出晶体，此合成路线虽然能将 M 分离，但 M 是以铵盐溶液的形式存在溶剂相中，仍需再单独回收出固体的 M 产品，不仅增加生产成本，还会产生大量的废水。而且分相会导致物料损失，在产品收率上处于劣势。

魏青杰等在参考文献的基础上，将溶剂体系改为单一的乙醇体系，将副产物 M 直接以固体形式分离，达到回收过程中“零排放”；反应料液直接经过无菌过滤结晶得到无菌头孢曲松钠，省去了粗品精制的各种消耗，保证了产品收率和质量。具体合成路线见路线 1，以 7-ACA( 1) 与 TTZ( 2) 为原料， 在三氟化硼/乙腈的催化下，合成 7-ACT( 3) 。7-ACT(3) 与 AE(4) 在三乙胺的催化及醋酸钠的作用下生成头孢曲松钠(5) 和 M(6) 。

药理作用^[2]

本品为第三代头孢菌素类抗生素。对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁菲登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对本品耐药。多数脆弱拟杆菌对本品耐药。

药代动力学^[2]

肌内注射本品0.5g和1g，血药峰浓度（Cmax）约于2小时后达到，分别为43mg/L和80mg/L。肌内注射0.5g后24小时的血药浓度为6.0mg/L，血消除半衰期(t 1/2β)为7.1小时。1分钟内静注0.5g，即刻血药峰浓度（Cmax）为150.9mg/L，24小时后的血药浓度为9.9mg/L，血消除半衰期(t 1/2β)为7.87小时。30分钟内静滴本品lg，滴注结束时的即刻血药峰浓度（Cmax）为150.7mg/L，24小时的血药浓度为9.3mg/L。给化脓性脑膜炎病人每日肌内注射15～20mg/kg后，6小时的脑脊液浓度平均为5.16mg/L，12小时的浓度为2.3mg/L。静脉滴注本品1g后5小时和14小时胆汁中浓度分别为1600mg/L和13.5mg/L。蛋白结合率为95％。头孢曲松在人体内不被代谢，约40％的药物以原形自胆道和肠道排出，60％自尿中排出。丙磺舒不能增高本品血药浓度或延长其半衰期。

临床应用和适应症^[2]

用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。本品单剂可治疗单纯性淋病。

用法用量^[2]

肌内注射或静脉给药。

1．肌内注射溶液的配制：以3.6ml灭菌注射用水、氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或1%盐酸利多卡因加入1g瓶装中，制成每1ml含250mg头孢曲松的溶液。

2．静脉给药溶液的配制：将 9.6ml 前述稀释液(除利多卡因外)加入1g瓶装中，制成每1ml含100mg头孢曲松的溶液，再用5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液100～250ml稀释后静脉滴注。

成人常用量肌内或静脉给药，每 24 小时 1～2g 或每12小时0.5～1g。最高剂量一日4g。疗程7～14日。

小儿常用量静脉给药，按体重一日20～80mg/kg。12岁以上小儿用成人剂量。治疗淋病的推荐剂量为单剂肌内注射0.25g。 

不良反应^[2]

不良反应与治疗的剂量、疗程有关。局部反应有静脉炎(1.86%),此外可有皮疹、瘙痒、发热、支气管痉挛和血清病等过敏反应(2.77%)，头痛或头晕(0.27%)，腹泻、恶心、呕吐、腹痛、结肠炎、黄疸、胀气、味觉障碍和消化不良等消化道反应(3.45%)。实验室检查异常约 19%，其中血液学检查异常占14%，包括嗜酸性粒细胞增多，血小板增多或减少和白细胞减少。肝肾功能异常者为5%和1.4%。

药物相互作用^[2]

1．头孢菌素类静脉输液中加入红霉素、四环素、两性霉素B、血管活性药(间羟胺、去甲肾上腺素等)、苯妥英钠、氯丙嗪、异丙醇、维生素B族、维生素C等时将出现混浊。由于本品的配伍禁忌药物甚多，所以应单独给药。

2．应用本品期间饮酒或服含酒精药物时在个别病人可出现双硫仑样反应，故在应用本品期间和以后数天内，应避免饮酒和服含酒精的药物。

注意事项^[2]

1．交叉过敏反应：对一种头孢菌素过敏者对其它头孢菌素也可能过敏。

2．交叉过敏反应：对一种头孢菌素或头霉素（cephamycin）过敏者对其他头孢菌素或头霉素也可能过敏。对青霉素类、青霉素衍生物或青霉胺过敏者也可能对头孢菌素或头霉素过敏。对青霉素过敏病人应用头孢菌素时发生过敏反应者达5%～10%；如作免疫反应测定时，则对青霉素过敏病人对头孢菌素过敏者达20%。

3．对青霉素过敏病人应用本品时应根据病人情况充分权衡利弊后决定。有青霉素过敏性休克或即刻反应者，不宜再选用头孢菌素类。

4．有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎（头孢菌素类很少产生伪膜性结肠炎）者应慎用。

5．由于头孢菌素类毒性低，所以有慢性肝病患者应用本品时不需调整剂量。病人有严重肝肾损害或肝硬化者应调整剂量。

6．肾功能不全患者肌酐清除大于5m1/分钟，每日应用本品剂量少于2g时，不需作剂量调整。血液透析清除本品的量不多，透析后无需增补剂量。

7．对诊断的干扰：应用本品的患者以硫酸铜法测尿糖时可获得假阳性反应，以葡萄糖酶法则不受影响；血尿素氮和血清肌酐可有暂时性升高；血清胆红质、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)皆可升高。

8．本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中使用。

主要参考资料

[1]魏青杰,乔俊华,陈建军,高志刚,李亚卿.头孢曲松钠的合成工艺改进[J].中国药科大学学报,2016,47(02):163-165.

[2] 注射用头孢曲松钠说明书