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β-溴代苯乙烷的用途

发布日期:2018/11/16 14:31:41

背景 [1][2]

β-溴代苯乙烷是合成高效溴系阻燃剂聚溴化苯乙烯的一种重要中间体,也常用于有机合成中间体的制备。如 β-溴代苯乙烷可用于制备制备普仑司特中间体4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸。普仑司特作为抗哮喘药,首次由日本小野公司研制成功,并于1995年在日本上市,1999年,它又被发现可以治疗过敏性鼻炎。普仑司特为白三烯C4/D4受体拮抗体(lTRAs),毒性极低,它可以选择性地抑制气道平滑肌白三烯多肤的活性,对花生四烯酸代谢酶几乎无影响,同时对乙酰胆碱、5-羟色胺等无拮抗作用,对lTC4、lTD4、lTE4等均有显著抑制。

研究表明,普仑司特在临床应用上不仅对特应型的哮喘,而且对混合型、传染型、发作型、慢性型和非季节等其他类型的支气管哮喘均有良好的治疗效果,是近年来哮喘药物开发与研究的热点之一。β-溴代苯乙烷的合成途径有2条:一是在紫外线、x-射线照射激发下,溴化氢与苯乙烯反马氏规则加成;二是苯乙醇经溴化剂取代得到目标产物。目前传统的生产方法多采用苯乙醇与溴化氢(或氢溴酸)反应制得。

合成路线 [2]

利用价廉易得的苯乙烯为原料,在引发剂存在下,将溴化氢气体通入苯乙烯的烷烃溶液进行反马式加成,得到β-溴代苯乙烷,收率大于95%,纯度大于99%。该方法与传统工艺相比具有原材料廉价易得、产物易于分离、生产工艺简单、成本低、产品质量高等优点。具体步骤如下:在四口反应瓶中预先加入一定量的苯乙烯的烷烃溶液,苯乙烯与烷烃按体积比1:5添加,然后加入适量的催化剂,在油浴中进行加热。充分搅拌并加热至反应温度(80~90℃),再通入溴化氢气体,

使其在反应溶液中均匀鼓泡,并在反应体系中形成溴化氢的饱和溶液,在该介质中,苯乙烯与溴化氢发生自由基加成反应生成β-溴代苯乙烷。反应完毕,减压蒸馏,回收溶剂分离产物,得到澄清透明的馏分即为目标产物。

用途[1][3][4]

β-溴代苯乙烷是合成高效溴系阻燃剂聚溴化苯乙烯的一种重要中间体,也常用于有机合成中间体的制备。其应用举例如下:

1. 制备2-硝基-3-苯基-1-丙醇。

2硝基3苯基1丙醇是一类重要的医药中间体,在制备全合成抗菌剂(R)4苄基2恶唑烷酮中具有重要的作用。1960年选择以硝基苯乙烯为起始原料,还原双键后引入羟甲基合成2硝基3苯基1丙醇,但是还原双键的同时硝基也被还原,导致了副反应的发生。

采用叔胺作为Lewis碱活化硝基烷烃的α位,选择三聚甲醛作为原料,先对β溴代苯乙烷进行硝化,脱去质子后引入羟甲基制备2硝基3苯基1丙醇,生产成本低,克服了反应条件苛刻和合成步骤繁琐的缺点。具体按照下述步骤进行:(1)β溴代苯乙烷与NaNO2进行硝化反应,反应时温度控制在010℃,反应时间控制在35h;(2)加入三乙胺进行脱质子,然后加入三聚甲醛进行反应,反应温度控制在2040℃,反应时间35h,用甲苯进行重结晶的方法进行提纯即可得到2硝基3苯基1丙醇。

2. 制备聚溴化苯乙烯及其单体。

聚溴化苯乙烯是一种添加型高分子溴系阻燃剂,其溴含量高达69%,具有 热稳定性好、分解温度高、低毒及阻燃效果佳等优点,已广泛应用于PET、PBT、 聚苯醚、尼龙66、尼龙6、聚酰亚胺以及间规聚苯乙烯、不饱和聚酯和环氧树 脂等热固性塑料的阻燃处理。有研究以β-溴代苯乙烷为原料,在催化剂的存在下,经溴化剂溴化得到多溴代β-溴代苯乙烷混合物。

混合物在氢氧化钠醇溶液下回流,脱除溴化氢,得到多溴代苯乙烯单体。混合物单体经本体、溶液、悬浮聚合即可得到聚溴化苯乙烯。本方法优点在于,与溴化聚苯乙烯相比热稳定性更优异且高温不易变色,所制备的聚溴化苯乙烯溴含量可控(最高可达69%),分子量可控。可用于PET、PBT、尼龙等多种树脂的阻燃。

3. 制备普仑司特中间体4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸。

以β-溴代苯乙烷为起始原料,经过格氏反应、对环氧乙烷加成、甲磺酰化、取代、水解得到4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸。该方法具有原料廉价易得,工艺路线简短,产品纯度好,收率高,成本较低等特点,适合工业化生产。

上述工艺路线包括以下步骤:

a. 4-苯基丁氧基磺酸酯的合成:依次向装有回流冷凝管的三口瓶中加入镁粉、碘粒和部分无水四氢呋喃与β-溴代苯乙烷混合液,于25 oC下引发反应。反应引发后,在搅拌下缓慢滴加剩余的β-溴代苯乙烷和无水四氢呋喃混合液,控制滴加速度使体系保持微沸。混合液滴加完毕,继续加热回流30 min后停止加热,冷却到室温。将体系置于冰盐浴中,控制温度在0~10 oC,通过导管通入1~1.2当量的环氧乙烷。

待全部环氧乙烷通入完毕,移去冰浴,加热回流1 h。蒸出溶剂四氢呋喃,冷却至室温。向上述体系加入二氯甲烷溶解,在冰浴下滴加磺酰化试剂,控制温度不超过10 oC,滴加完毕,保温反应3 h。反应结束,向体系中加入水淬灭反应,搅拌、静置分层,二氯甲烷萃取,旋蒸除溶剂,即得4-苯基丁氧基磺酸酯;

b. 4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯的合成:向甲苯中加入4-苯基丁氧基磺酸酯、对羟基苯甲酸甲酯和碳酸钾,在搅拌下加热回流11~15 h。反应结束,冷却至室温,加水搅拌10 min,静置分出有机层,减压脱除甲苯,即得4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯;

c. 4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的合成:向乙醇中加入上述产品及25%的NaOH溶液,加热回流水解3~4 h。反应完毕,冷却降温,减压脱除乙醇,酸化至pH = 2,析出白色固体,过滤、干燥,即得产品4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸。

主要参考资料

[1]  CN201410619968.2 普仑司特中间体4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的合成新途径 

[2] 闫晓红, 李善清, 宋宁宁, 等. β-溴代苯乙烷的合成工艺研究[J]. 精细化工中间体, 2013, 43(3): 45-47.

[3] CN201110346763.8 一种制备2-硝基-3-苯基-1-丙醇的方法

[4] CN200710010654.2 聚溴化苯乙烯及其单体的制备方法