链霉素说明书

背景及概述^[1][2]

链霉菌属（streptomyces)，其基内菌丝多分枝，一般横隔稀疏，很少断裂，常产生 各种水溶性或脂溶性的色素；气生菌丝比基内菌丝稍粗，为外鞘所包，气生菌丝部分分化成直形、柔曲、钩环状至松敞或紧密螺旋形的孢子丝，时常含50个左右的孢子，短者含5～10个孢子；孢子为节孢子，由菌丝断裂而成，有的脱去外鞘，有的携带外鞘或残余，外鞘决定孢子的表面结构；DNA中的G+C克分子含量为69～76%。

本属菌种数最多，分类鉴定比较困难，一般认为孢子丝的形状、孢子的表面结构、孢子的颜色和在有机培养基内是否产生类黑色素是 最主要的分类指征。它们在土壤中分布极广，大多在人工培养基上生长茂盛，少数是植物致菌。因许多种是抗生素的产生菌而且产生抗生素的种类最多而著名（如链霉素）。

链霉素是一种抗生素。由灰色链霉菌(Strep-tomyces griseus)代谢产物。化学名称：2，4二脈基3，5，6，-三羟基环己基-5-脱氧-2-O-(2-脱氧-2-甲胺基α-L-吡喃葡萄基)-3-C-甲酰-β-L-来苏戊呋喃糖甙。1944年发现，主要用于医药上，对革兰氏阴性或阳性菌有效。1952年开始用于植物细菌性病害防治。如梨火疫病、柑橘溃疡病、大白菜软腐病、烟草野火病、马铃薯腐烂病、黄瓜角斑病等，对卵菌引起的病害亦有效，如霜霉病、晚疫病、黑胫病等。具内吸作用，低温时残效一星期。阳光晴天残效3～4天，高温时易产生药害。

链霉素属于氨基糖甙碱性化合物， 它与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用， 从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，适宜临 床使用，只要应用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人可以长期注射（一般2个月左 右）。所以，应用数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药。链霉菌发酵法制备获得链霉素是主要途径，但是培养基的成本制约着企业的发 展，目前较多企业采用PDA培养基或酵母葡萄糖培养基，原料成本高，企业的利润大大降低。 开发一种低成本的发酵制备链霉素的方法是我们需要解决的技术问题。

结构

规格^[3]

粉针剂：0.75g，1g(效价)。

用法用量^[3]

肌注：成人每日0.75～1g，分1～2次给予。早产儿和新生儿每日10～20mg/kg，一疗程不超过10天。儿童每日15～30mg/kg，分2次给予，长期治疗宜采用每日20mg/kg，每周2～3次。40岁以上每日剂量不应超过0.75g。60岁以上每日不应超过0.5g。肾功能减退病人应适当减少剂量。

应用^[3]

本品主要用于结核病的治疗，并作为线药与异烟肼等合用，以减少耐药性的产生。与青霉素合用于粪链球菌心内膜炎，有增效作用，亦可用于腹膜炎。与四环素合用于布氏杆菌病，与磺胺甲基异唑合用于流感杆菌脑膜炎等亦有较好疗效。

药理作用 ^[3]

本品对结核杆菌有强大作用，对许多革兰阴性菌如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、奈氏淋球菌、奈氏脑膜炎球菌、沙门菌属、痢疾杆菌、布氏杆菌属、某些变形杆菌和个别绿脓杆菌株有抗菌作用。革兰阳性菌中，对某些葡萄球菌菌株敏感，对其他大多数革兰阳性菌都无效。

药代动力学^[4]

肌内注射后吸收良好。主要分布于细胞外液，并可分布至除脑以外的全身器官组织，本品到达脑脊液、脑组织和支气管分泌液中的量很少；但可到达胆汁、胸水、腹水、结核性脓肿和干酪样组织，并可通过胎盘进入胎儿组织。蛋白结合率20%～30%。血消除半衰期(t1/2b )2.4～2.7小时，肾功能减退时可显著延长。本品在体内不代谢，主要经肾小球滤过排出，给药后24小时尿中排出80%～98%，约1%从胆汁排出，少量从乳汁、唾液和汗液中排出。本品可经血液透析清除相当量。

不良反应^[4]

1．血尿、排尿次数减少或尿量减少、食欲减退、口渴等肾毒性症状，少数可产生血液中尿素氮及肌酐值增高。

2．影响前庭功能时可有步履不稳、眩晕等症状；影响听神经出现听力减退、耳鸣、耳部饱满感。

3．部分患者可出现面部或四肢麻木、针刺感等周围神经炎症状。

4．偶可发生视力减退(视神经炎)，嗜睡、软弱无力、呼吸困难等神经肌肉阻滞症状。

5．偶可出现皮疹、瘙痒、红肿。少数患者停药后仍可发生听力减退、耳鸣、耳部饱满感等耳毒性症状，应引起注意。

注意事项^[3]

1. 肌注给药后有时发生口周麻木、眩晕、头痛、疲乏等轻度反应。

2. 过敏反应以皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多为多见，少数可发生剥脱性皮炎。有时伴血管神经性水肿或紫癜。

3. 过敏性休克也可能发生。经常与链霉素接触的护士、药师可发生接触性皮炎。

4. 最严重的毒性反应是对第八对脑神经的损害，特别是对前庭神经的损害，症状为眩晕、头痛、恶心、呕吐等;耳蜗损害一般发生较迟，主要症状是耳鸣、耳聋。

5. 妊娠妇女使用可导致胎儿第八对颅脑神经损伤。

6. 轻度肾功能损伤、再生障碍性贫血、粒细胞减少和二重感染亦偶有所见。

7. 肾功能损伤病人、老年人、新生儿和早产儿应按排泄减少的程度降低剂量。

8. 有肝、肾功能损伤的病人应小心使用并做血药浓度监测。

药物相互作用^[4]

1．本品与其他氨基糖苷类合用或先后连续局部或全身应用，可增加其产生耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用的可能性。

2．本品与神经肌肉阻断药合用，可加重神经肌肉阻滞作用。本品与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素(或去甲万古霉素)等合用，或先后连续局部或全身应用，可能增加耳毒性与肾毒性。

3．本品与头孢噻吩或头孢唑林局部或全身合用，可能增加肾毒性。

4．本品与多粘菌素类注射剂合用，或先后连续局部或全身应用，可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。

5．其他肾毒性药物及耳毒性药物均不宜与本品合用或先后应用，以免加重肾毒性或耳毒性。

制备^[2]

一种发酵制备链霉素的方法，其包括如下步骤：步骤1）称取原料，步骤2）制备发酵培养 基，步骤3）发酵制备链霉素。具体地，所述方法包括如下步骤：

步骤1）称取原料：按照重量百分比取各原料备用：秸秆酶解物7%，马铃薯浸出汁5%，豆粕水解物3%，鱼骨粉水解液2%，葡萄糖2%，麦麸1%，玉米淀粉1%，磷酸氢二钾0.1%，硫酸镁 0.03%，氯化钠0.03%，其余为水；

步骤2）制备发酵培养基：将秸秆酶解物，马铃薯浸出汁，豆粕水解物，鱼骨粉水解液，葡萄糖，麦麸，玉米淀粉，磷酸氢二钾，硫酸镁，氯化钠依次添加到水中，调pH7.1-7.5，灭菌，冷却即得；

步骤3）发酵制备链霉素：将灰色链霉菌种子培养液接入装有发酵培养基的发酵罐中，32℃发酵96小时得到发酵液。

主要参考资料

[1] 农业大词典

[2] CN201610628334.2.一种发酵制备链霉素的方法

[3] 常用临床药物手册

[4] 注射用硫酸链霉素说明书