阿哌沙班的说明书

背景及概述^[1][2][3]

防治静脉血栓性疾病、预防卒中和体循环血栓的临床研究已逾50年。抗凝治应用于临床各种状态，包括避免房颤患者缺血性卒中、减少急性冠脉综合征患者血栓事件发生、预防深静脉栓塞以及肺栓塞患者早期和后期再复发和栓塞扩展等。在五十余年临床实践中主要应用的抗凝药物包括肝素（heparin，UFH）、低分子肝素（lowmolecular weight heparin，LMWH）、活化凝血因子X（ Xa）间接抑制剂磺达肝癸钠（ fondaparinuxsodium）以及维生素K 拮抗剂（VKAs）华法林（warfarin）等。

30 年中人们不懈努力地进行系统研究，首先对出凝血级联过程进行研究并寻找新的作用靶点。虽早已知道凝血因子X 在止血过程中起到关键作用，且凝血因子Xa 在血液凝固过程中起到了中心作用，催化凝血酶原产生凝血酶，但Xa 与止血过程量效关系尚不明确。1987 年首次从Mexican leech Haementeriaofficinalis 唾液腺中分离出个凝血因子Xa 抑制剂antistasin，该物质为119 个氨基酸组成的多肽，对Xa 抑制常数为0.3 ~ 0.6 nm，由此开始了凝血因子Xa 抑制剂新纪元。并开始致力于寻找高选择性小分子，如直接凝血因子Xa 抑制剂DX9065a[7] 及YH- 60528 等。但由于以上化合物生物利用度低，人们继续寻找与开发新的小分子Xa 直接抑制剂，于1990 年中期，几个沙班结构相继问世，包括利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）等。

阿哌沙班( apixaban，商品名：Eliquis) ，化学名为1-( 4-甲氧基苯基) -7-氧代-6-［4-( 2-氧代-1-哌啶基) 苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酰胺，是由Bristol-Myers Squibb 公司研发的一种具有良好生物利用度、高效的、选择性的、可口服的凝血因子Xa 抑制剂，用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。由于其药物安全性好、药物相互作用的可能性小及其多种消除方式，有望用于患有肝病或肾脏功能损伤的特殊人群，因而有很大的市场前景。

结构

规格^[4]

片剂，0.25mg

用法用量^[4]

本品推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。首次服药时间应在手术后12～24小时之间。在这个时间窗里决定服药具体时间时，医生需同时考虑早期抗凝预防VTE的潜在益处和手术后出血的风险。

对于接受髋关节置换术的患者：推荐疗程为32到38天。

对于接受膝关节置换术的患者：推荐疗程为10到14天。

应用^[2]

阿哌沙班现已经被欧美等国家药品监管部门批准应用于髋或膝关节置换术以预防静脉血栓栓塞症（VTE） 及房颤患者脑卒中预防，中国已批准用于髋或膝关节置换术患者术后VTE 预防。批准主要基于多个Ⅲ期临床研究ADAVNCE2 和3 研究等证实在髋或膝关节置换术患者中阿哌沙班（2.5 mg，每日两次，术后12 ~24 h 开始给药） 预防静脉血栓的疗效优于低分子肝素—依诺肝素，且不增加大出血事件，因此2012 年第9 版《基于循证医学的抗栓治疗和血栓预防临床实践指南》（ACCP- 9） 优先推荐新型口服抗凝药物阿哌沙班用于或膝关节置换术患者术后VTE 预防，在阿哌沙班不可获得时，可选择利伐沙班。

在非瓣膜房颤患者中，相对于华法林，阿哌沙班可同时显著降低三个重要终点—卒中或体循环栓塞、大出血及全因死亡的发生风险。在预防卒中或体循环栓塞效果上，阿哌沙班优于阿司匹林，且安全性与阿司匹林相当，获得了多国指南的推荐。现正在进一步研究应用于血栓治疗作用，应用前景广阔，正成为新一代抗凝治疗主要药物。

药理作用 ^[2]

阿哌沙班是一种口服的FXa 强效、可逆、直接且高度选择性的活性部位抑制剂。该药物的抗栓活性无需要抗凝血酶Ⅲ的作用。根据X 射线构显示，阿哌沙班与Xa 因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班可以抑制游离以及与血凝块结合的FXa，并由此抑制凝血酶活性。阿沙班不会直接影响血小板聚集，但是可以间接抑制由凝血酶诱导的血小板聚集。通过抑制FXa，阿哌沙班可以抑制凝血酶的产生、预防血栓形成。

药代动力学^[2]

吸收：在高至10 mg 的剂量下，阿哌沙班的绝对生物利用度大约为50%。阿哌沙班可以被快速吸收，其浓度( Cmax) 出现在服用片剂3 ～ 4 h 后。与餐同服不会影响10 mg阿哌沙班的AUC 或Cmax，因此阿哌沙班的服用时间不受进餐影响。

分布：在人体中的血浆蛋白结合大约为87%。分布容积( Vss) 大约为21 L。

代谢和清除：阿哌沙班有多种代谢途径。阿哌沙班的肾脏排泄占总清除率约27%。此外，在临床和非临床研究中分别观察到了胆道以及直接的肠道排泄。阿哌沙班的总体清除率大约为3. 3 L/h，其半衰期大约为12 h。在3-氧代基上的O去甲基作用和羟基化作用是主要的生物转化位点。阿哌沙班主要通过CYP3A4 /5 进行代谢，其次还通过CYP1A2，2C8，2C9，2C19 和2J2 进行代谢。原形的阿哌沙班是人血浆中主要的药物相关成分，循环中没有活性代谢产物存在。

肾功能损害人群：肾功能损害不会影响阿哌沙班的峰值浓度。随着通过肌酐清除率测定的肾功能的降低，阿哌沙班的暴露随之增加。在轻度(肌酐清除率51～80 ml /min) 、中度(肌酐清除率30～50 ml /min) 和重度(肌酐清除率15～29 ml /min) 肾功能损害的患者中，阿哌沙班血浆浓度( AUC) 与肌酐清除率正常者相比分别增加了16%、29% 和44%。肾功能损害不会显著影响阿哌沙班血浆浓度与抗FXa 活性之间的关系。

轻度、中度肾功能损害患者中无需要进行剂量调整。在终末期肾病( ESＲD) 受试者中，在血液透析后即刻单次给予阿哌沙班5 mg 时，阿哌沙班的AUC 较肾功能正常的受试者增加了36%。在单次给予阿哌沙班5 mg 后2 h 进行的血液透析可以使这些ESＲD 受试者的阿哌沙班AUC 降14%，相当于18 ml /min 的透析清除率。

肝功能损害人群：尚未在重度肝功能损害或活性肝胆管疾病患者中对阿哌沙班进行过研究。不建议重度肝功能损害患者使用阿哌沙班。

不良反应^[4]

禁忌^[4]

对艾乐通过敏者及凝血功能异常者禁用。

注意事项^[4]

1. 出血风险：与其他的抗凝药物一样，对服用阿哌沙班的患者，要严密监测出血征象。阿哌沙班应慎用于伴有以下出血风险的患者：先天性或获得性出血疾病；活动性胃肠道溃疡疾病；细菌性心内膜炎；血小板减少症；血小板功能异常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血压；近期接受脑、脊柱或眼科手术。如果发生严重出血，应停用阿哌沙班。

2. 肾损害：轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。在重度肾损害(肌酐清除率为15-29ml/min)患者中的有限临床数据表明，该患者人群的阿哌沙班血浆浓度升高，由于可能增加出血风险，阿哌沙班单独或联合乙酰水杨酸用于这些患者时应谨慎。由于尚无肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的临床资料，因此不推荐这些患者服用阿哌沙班。

3. 老年患者：阿哌沙班与乙酰水杨酸联合用于老年患者的临床经验有限。因可能增加出血风险，老年患者联合服用这两种药应谨慎。

4. 肝损害：阿哌沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。不推荐重度肝损害的患者服用阿哌沙班。对于轻度及中度肝损害的患者(Child Pugh A或B级)，应当谨慎服用阿哌沙班。由于肝酶升高ALT/AST>2*ULN或总胆红素升高≥1.5*ULN的患者未入选临床试验，因此，阿哌沙班用于这些人群时应谨慎。术前应常规检测ALT。

药物相互作用^[2]

1. 阿哌沙班对CYP450 影响

阿哌沙班对CYP450关键酶IC50 >45μmol·L-1，对CYP2C19IC50 > 20 μmol·L-1，而且在体外阿哌沙班浓度≥20 μmol·L-1 时对CYP1A2、2B6、3A4/5 无或仅有轻度作用。由于现临床应用剂量体内血药浓度远低于上述浓度，故经上述CYP450 关键酶代谢的底物（药物） 与阿哌沙班同服时，无显著相互作用。因大部分非甾体类抗炎药（NSAIDs） 药物经P4502C9代谢，预期与阿哌沙班的代谢中相互作用可能性较小，大多无需调整剂量。

2. 阿哌沙班与转运蛋白

阿哌沙班是两个转运蛋白—P-糖蛋白及乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 的底物。现知阿哌沙班对P-糖蛋白介导的底物转运无抑制，故其与此类底物例如地高辛合用时，对地高辛无影响；此外，阿哌沙班与对P-糖蛋白及CYP3A4 有强诱导作用药物如利福平、苯妥英、卡马西平等合用，则阿哌沙班暴露呈轻度减少，合用时无需调整剂量，但应谨慎。但是若与此两种酶有强抑制剂作用的药物（如吡咯类抗真菌药）时，阿哌沙班暴露增高，例如与酮康唑合用cmax与AUC 分别增高1.6 倍和2 倍，故应避免合用。

制备^[3]

路线1：以δ-戊内酰胺为原料，依次经α 位二:氯代、缩合-消除［3 + 2］环合-消除、Ullmann 偶联反应得阿哌沙班酸2；阿哌沙班酸2 与氯甲酸异丁酯反应形成混酐，再经氨水氨解得目标化合物1。

路线2：以硝基化合物6 为原料，依次经铁粉还原-酰胺化、环合-水解反应得阿哌沙班酸2；2 与廉价绿色试剂CDI 反应所得活性酰胺经氨水氨解得目标化合物阿哌沙班。结果：所得阿哌沙班经HPLC 检测纯度为99.88%以上，总收率为67.2%。结论：此方法克服了文献报道的方法中原料价格昂贵，反应条件苛刻，反应过程不易监测，产品收率低等缺点。具有原料易得、生成成本低，反应条件温和、操作简便，工艺稳定性高，阿哌沙班纯度和收率高等优点，适合工业化生产。

主要参考资料

[1] 黄仲义. 口服凝血因子 Xa 直接抑制剂阿哌沙班的临床药理学[J]. 中国新药与临床杂志, 2013, 32(7): 530-533.

[2] 张先龙. 新型口服抗凝药物阿哌沙班[J]. 中华关节外科杂志 (电子版), 2014, 8(4): 96-98.

[3] 王辉, 褚倩倩, 哈婧, 等. 阿哌沙班的合成新工艺[J]. 中国新药杂志, 2015, 24(11): 1290-1294.

[4] 阿哌沙班片说明书