奋乃静的临床作用

背景及概述^[1][2][4]

精神病通常是指精神疾患中的一组重性精神病，不包括神经症、人格障碍和精神发育迟滞。“精神病”这一术语不精确，也没有完善的定义。世界卫生组织公布的《国际疾病分类》(第九版，1977)中，对精神病的定义是：“精神功能受损程度已达到自知力严重缺失，不能应付日常生活要求或保持对现实恰当接触。”

传统上将精神病分为病因已确知的器质性精神病和病因不明的功能性精神病两大类。前者包括脑器质性精神病、症状性精神病和中毒性精神病；后者包括精神分裂症、躁狂、抑郁性精神病和偏执性精神病等。因精神疾病主要是精神分裂症属高致残疾病，故目前我国将精神病人首次纳入残疾人管理范畴。

奋乃静为吩噻嗪类衍生物，是常用的典型抗精神病药物。它主要用于治疗精神分裂症和其他精神病性障碍，对幻觉妄想、思维障碍、淡漠木僵及焦虑激动等症状有较好的疗效。且对肝脏和心血管系统的副作用不大，临床上常用于治疗老年患者或合并有肝脏、心血管系统疾病的精神病人或是用其它抗精神病药出现心血管不良反应的病人。此外，因它镇静作用较弱，对血压的影响较小。适用于器质性精神病、老年性精神障碍及儿童攻击性行为障碍。

它还可治疗各种原因所致的呕吐或顽固性呃逆。奋乃静难溶于水，其体内生物利用度和体外溶出度特性有一定的相关性。目前临床上使用的奋乃静制剂为奋乃静普通片。它的溶出速度慢，影响了该药物吸收和生物利用度。普通的奋乃静片中含辅料种类和数量较多，一般要用到填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂、矫味剂等等，根据中国药典(2010版)第二部奋乃静片质量标准，奋乃静片的溶出度在45分钟时达到75％以上为合格，且越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响。

规格^[3]

片剂：2mg，4mg。注射剂：5mg/1ml，5mg/2ml。

用法用量^[3]

1. 用于精神病：成人用量：口服：成人每日30～60mg，分2～4次服，或根据需要和耐受情况调整用量；肌注：每次5～10mg，隔6小时1次或根据需要和耐受情况调整；静注：1次5mg，用生理盐水稀释至0.5mg/ml，注射速度不超过1mg/min。老年人及低于12岁以下的儿童，一般建议尽量口服给药，根据耐受情况调整用量；12岁以上儿童可参考成年人剂量。

2. 用于呕吐或焦虑：口服：每次2～4mg，每日2～3次。

应用^[1]

临床适用于具有焦虑紧张、幻觉妄想、情绪不稳及思维障碍等症状的精 神病。主要用于偏执性精神病、反应性精神病、精神分裂症的偏执型、单纯型及慢性精神分裂症。因本品镇静作用弱，故严重兴奋躁狂者宜首选氯丙嗪。也用于治疗恶心、呕吐、呃逆等症。

药理作用 ^[5]

本品的作用和氯丙嗪相似，但抗精神病作用较氯丙嗪强 6～10倍，安定、止吐作用较氯丙嗪强，镇静作用较氯丙嗪弱。毒性仅为氯 丙嗪的1/3，较易引起锥体外系反应，对肝功能、血象的影响较小。口服后 被肠道吸收，可分布至全身，以脑、肺、肝、脾、肾含量最高。一次给药作用可 维持6小时以上。

不良反应^[5]

1. 锥体外系反应：由于奋乃静能阻断锥体外多巴胺受体，使胆碱能神经传导占优势而产生震颤麻痹综合征、运动障碍、静坐不能等症状。一般可用安坦或东莨菪碱解除，长期应用可发生迟发性运动障碍。

2. 少数病人有心悸、心动过速、口干、恶心、呕吐、便秘、尿频、食欲改变等。有时可产生直立性虚脱。部分病人可见乳房肿胀、月经失调等内分泌障碍症状。偶可发生皮疹、过敏性皮炎。

注意事项^[3]

1. 本品可有锥体外系症状、皮疹、黄疸等不良反应。

2. 孕妇及肝肾功能减退者慎用。

3. 本品禁与肾上腺素同用，可引起其作用逆转导致严重低血压。

禁忌^[3]

下列情况应慎用：①骨髓功能 抑制；②肝功能损伤；③严重心血管疾患； ④青光眼；⑤前列腺肥大；⑥尿潴留；⑦严重呼吸系病症(儿童尤应慎重)及帕金森病等。

中毒诊断要点^[6]

1. 治疗应用时，患者初起有乏力，体位性低血压；大剂量服用出现口干、便秘、鼻塞、视力模糊、眼压升高或心动过速及QT间期延长，后者是产生致死性心律失常的先兆。

2. 急性中毒主要表现为昏迷、血压下降甚至休克。心电图异常的发生率达70%～ 80%，以QT间期延长最为多见，偶见QRS增宽。可出现低体温。

3. 个别患者在服药过程中突然因心脏意外、低血压、休克或肺栓塞而死亡。锥体外系反应(震颤麻痹综合征表现)：静坐不能、运动不能、语言不清、吞咽困难、扭转性痉挛、流涎等表现多见。本药可引起抑郁状态、意识障碍、兴奋躁动和幻觉妄想等药源性精神异常。

4. 眼部的并发症有眼压升高、角膜和晶状体混浊。用奋乃静治疗的偶有引起儿童发育迟缓、女性乳房增大、乳溢、月经停止。

5. 过敏反应，常在用药后6～12周出现白细胞减少，少数发生再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少；出现发热、皮疹、哮喘、紫癜、中毒性肝炎、黄疸等。

6. 慢性精神病用奋乃静治疗的病人可能发展到高热、强直、昏迷等表现，往往是致死性的。

处理原则^[6]

以对症治疗为主。

制备^[7]

奋乃静的制备工艺为：

1）侧链合成：将配制好的甲苯及羟哌投入反应罐中，开动搅拌调整罐内浴温使温度达 到50℃左右，将料搅拌均匀后，内温调至35℃时由高位瓶滴加1，3-溴氯丙烷，在滴加过程中 严格控制反应温度在35-38℃之间，不得超过38℃，1，3-溴氯丙烷滴加时为线条状每小时最 多不得超过3kg，约5-6小时滴加完毕，滴加完后于35-38℃保温反应6小时，反应完毕夹层通 冷水降温，静置过夜，次日将罐内料液进行抽滤，滤饼用冷甲苯洗涤三次。

2）缩合：将侧链抽入高位槽内计量换算主环（2-氯吩噻嗪）投料量，再将主环及粒碱投入缩合罐内，将预先抽入高位槽的甲苯放入缩合罐内，盖好投料口，然后开动搅拌，打开回流冷凝器降温水，开缩合罐夹层蒸汽，在滴加侧链之前，先回流带水1~2.5小时，夹层蒸汽控制在0.2~0.25MPa，从0.1MPa缓缓升至0.25 MPa，不得超过0.3 MPa，内温在113℃，带完 水之后，记下带水量，在回流状况下，缓缓往罐内滴加侧链，进行缩合反应，滴加速度以先快 后慢为原则，用5小时滴加完毕

。滴加过程中保持罐内夹层蒸汽压在0.18-0.25 MPa之间，严防冲料，以维持115℃左右正常带水为宜，侧链滴加完毕后，继续回流带水6小时，如带水不完全可延长时间，反应完后，关蒸汽阀，通冷却水冷却，待罐内温度降至100℃以下时，关降温水阀，由高槽慢慢加入50L自来水，搅拌15分钟，使粒碱充分溶解，停止搅拌，将溶解的料 液抽入高位槽，再将其放入分离罐内，静止过液，待次日分离。

3）粗品：将缩合岗位放置的缩合母液放掉碱水层，开启搅拌，放入热水（70-80℃） 进行洗涤，再放掉洗水，如此洗涤三次，用水洗过的甲苯层加入自来水50L，开搅拌慢慢滴加盐酸（15%）进行酸化（温度在60℃）使PH稳定在2为止（酸化总时间约为1-1.5小时）静置1小 时，将酸化液抽入高位槽，然后将上层苯液放入塑料桶中（待回收苯）将酸化液放回脱苯罐中，再放入40L回收苯，开动搅拌在60℃之间慢慢滴加30%碱液，碱化温度不得超过60℃，停 搅拌静置半小时，分去下层水层，用蒸馏水洗涤三次，经水洗过油层抽入脱苯罐中进行脱苯。

开动脱苯罐中的搅拌，开冷凝器中的降温水，然后开罐夹层蒸汽控制压力为0.2- 0.3MPa，最后达到0.4MPa，至蒸不出为止，再改减压，先开少量真空，再逐渐开大，防止甲苯 冷凝不下来，直至真空在0.06MPa以上夹层蒸汽0.3MPa，蒸不出为止，用塑料桶称15L乙酸乙酯抽入罐中，加热回流半小时，进行过滤，滤液放入结晶罐中进行结晶，从结晶起20小时后 即可用甩滤。

4）精制：先检查脱色罐有无污垢后，开冷凝器降温水，先加入计算量的乙酸乙酯， 开搅拌加入粗品奋乃静、活性碳，关闭加料口，加热保温30分钟过滤，滤液在结晶罐中，冰盐水降温结晶约1.5小时降至0℃时，关闭冰盐水。即可甩滤，甩干后用粗品重量的0.2倍冻过 的乙酯乙酯洗涤结晶，甩干10分钟后，于50℃~55℃烘干4小时，即得熔点为94℃~100℃的奋 乃静精品，总收率21%。

主要参考资料

[1] CN201410826961.8 .一种奋乃静组合物冻干片及其制备方法 

[2] CN200510042041.8 .一种奋乃静口腔崩解片及其制备方法

[3] 心理咨询大百科全书 

[4] 常用临床药物手册

[5] 临床常用药物

[6] 实用中毒急救数字手册

[7] CN201710218347.7 .一种奋乃静的制备工艺