二甲胺四环素盐酸盐的制备

背景及概述^[1][2]

革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的炎症以及多种耐药性葡萄球菌、衣原体、荧光假单胞菌、黄杆菌等其它菌引起的病症，对人体健康造成极大危害，而重症患者用其它类抗菌药往往难以治疗。米诺环素有高度脂溶性，是唯一能进入眼泪和唾液中的四环素，其浓度之高足以 消灭脑膜炎双球菌的带菌状态。同时，该药能几乎无变化地从尿道排除，即使分解，其分解代谢物也具有抗菌活性，因此，该药具有高效、广谱、速效、长效、吸收迅速等特点。

它在临床 上广泛用于痊疮、非淋菌性尿道炎及其他感染性疾病的治疗。盐酸米诺环素为黄色结晶粉末，无臭，味苦。微有引湿性，遇光变色。溶于水，水溶液稳定性差，在室温中放置效价降低，遇碱溶液效价亦降价，遇金属离子失去抗菌活性。微溶于乙醇。

抗菌谱与四环素相近，具有高效、长效性，在四环素类中，其抗菌作用最强。特别对耐药菌株有效，包括对四环素、青霉素类耐药的菌株，如金葡菌、链球菌、大肠杆菌等，尤其是耐甲氧苯青霉素、多西环素的耐药菌，对本品仍然敏感。口服吸收迅速而较完全，不受食物影响。脂溶性高，可向许多组织和体液中移行，在唾液、泪液中也有较高浓度。

多在体内代谢，尿中排泄相对较少。临床主要用于立克次体和支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳、鼠疫、霍乱及布氏杆菌病。对大肠杆菌、产气杆菌、志贺杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌等敏感菌株所致的感染也有效。对淋球菌、梅毒螺旋体、雅司螺旋体、李斯特菌、梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌、放线菌感染，当对青霉素不敏感时，也可试用本品，对链球菌敏感菌株的感染也可应用，也可作为阿米巴病的辅助治疗。

结构

规格^[3]

胶囊：100mg；软膏：20mg。

用法用量^[3]

成人首剂每次200mg，以后每12小时100mg；或首次剂量后，每6小时50mg。

适应症^[3]

主要用于治疗支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳、鼠疫、霍乱、布氏杆菌病(与链霉素联用)等以及敏感细菌所致的呼吸道、泌尿道及软组织感染。

药理作用 ^[4]

米诺环素本品为新型半合成四环素类抗生素，又称二甲胺四环素，抗菌谱与多西环素相似，抗菌作用强。对葡萄球菌等革兰阳性球菌有较好的抗菌作用，肠球菌属呈现耐药；对革兰阴性菌和厌氧菌有一定作用，对变形杆菌和铜绿假单胞菌无效；对支原体和衣原体有较好疗效。因耐药性增高及不良反应较多而应用受限。适用于治疗支原体肺炎及回归热等某些特殊感染。

药代动力学^[5]

本品在四环素类脂溶性最高，口服吸收完全，且不受食物的影响。一次口服0.2g，2～3 小时达血药浓度峰值，平均为 7mg/L (0.8～22mg/L)，但个体差异较大。血浆蛋白结合率为 76%～83%。体内分布广泛，可进入甲状腺、肝、肾、肺和胆汁，尿中浓度比血中浓度高10 ～20倍。能透过血脑屏障，在脑脊液中的浓度比血液中浓度高。能透过胎盘进入胎儿循环，也能进入乳汁。半衰期为10～ 17小时，大部分药物从尿中排出，约34%从粪便中排出，其中原形药从尿中排出10%。

不良反应 ^[3]

与其他四环素相似，但本品可引起前庭功能障碍，表现为眩晕、共济失调、恶心、呕吐。给药后很快出现，女性多于男性，一般停药后24～ 48小时症状消失。由于有其他更安全有效的药物，故一般不推荐作首选使用。

药物相互作用^[3]

米诺环素与碳酸氢钠、铁剂、氢氧化铝和镁盐制剂等含金属离子的药物合用时，可减少本品的吸收。

注意事项

1. 对本品过敏的患者禁用；

2. 肝肾功能损害，孕妇、哺乳期妇女及8岁以下的儿童慎用。 

制备^[6]

一种盐酸米诺环素的制备方法，包括如下步骤：

1) 山环素的制备：

A、7-脱氯盐酸去甲基金霉素的制备：将盐酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三 乙胺和钯碳，在氢气作为保护气的条件下进行反应，将反应液过滤得到滤饼后，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到7-脱氯盐酸去甲基金霉素；

具体操作可以为：将1重量份的盐酸去甲基金霉素溶解在10 重量份的乙醇中，加入0.5重量份的三乙胺和0.05重量份的5％钯碳，氢气置换三次后，在 1.0Mpa-1.5Mpa氢气压力下，40℃反应5小时，将反应液过滤得到滤饼后，滤饼用乙醇洗涤， 35℃下减压干燥得到黄绿色固体7-脱氯盐酸去甲基金霉素，收率85％，纯度96.5％；

B、山环素的制备：将7-脱氯盐酸去甲基金霉素、甲醇、对甲苯磺酸在-5℃至5℃下混合溶解，加入铑碳，在氢气作为保护气的条件下进行反应，将反应液降至-5℃至5℃，加三乙胺至浆状物溶解，将反应液过滤并用甲醇洗涤，收集滤液，在-5℃至5℃下，加入浓盐酸调 节滤液pH至1.0-3.0，将滤液过滤得到滤饼后，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到山环素；

2) 7-碘代山环素的制备：在强酸条件下，N-碘代丁二酰亚胺与山环素反应，制得反应液即为7-碘代山环素；

3) 盐酸米诺环素的制备：在胺类溶剂和酰胺类溶剂中，在钯络合物催化剂下，7-碘代山环素和二甲胺基三甲基锡反应，制得反应液，用浓盐酸调节反应液的pH至0.8-1.0，而后用活性炭脱色后再用氨水调节反应液pH至3.8-4.0，冷冻结晶，过滤后将滤饼烘干，即得到盐酸米诺环素。

主要参考资料

[1] 新全实用药物手册

[2] 实用处方及非处方药物大全

[3] 口腔临床药物手册

[4] 常用新药精汇手册

[5] 实用药物手册

[6] 黄楷；谢立君；乐占线；连云阳.一种盐酸米诺环素的制备方法. CN201710067204.0 ，申请日20170206