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二甲胺四环素盐酸盐的制备

发布日期:2018/11/9 11:42:04

背景及概述[1][2]

革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的炎症以及多种耐药性葡萄球菌、衣原体、荧光假单胞菌、黄杆菌等其它菌引起的病症,对人体健康造成极大危害,而重症患者用其它类抗菌药往往难以治疗。米诺环素有高度脂溶性,是唯一能进入眼泪和唾液中的四环素,其浓度之高足以 消灭脑膜炎双球菌的带菌状态。同时,该药能几乎无变化地从尿道排除,即使分解,其分解代谢物也具有抗菌活性,因此,该药具有高效、广谱、速效、长效、吸收迅速等特点。

它在临床 上广泛用于痊疮、非淋菌性尿道炎及其他感染性疾病的治疗。盐酸米诺环素为黄色结晶粉末,无臭,味苦。微有引湿性,遇光变色。溶于水,水溶液稳定性差,在室温中放置效价降低,遇碱溶液效价亦降价,遇金属离子失去抗菌活性。微溶于乙醇。

抗菌谱与四环素相近,具有高效、长效性,在四环素类中,其抗菌作用最强。特别对耐药菌株有效,包括对四环素、青霉素类耐药的菌株,如金葡菌、链球菌、大肠杆菌等,尤其是耐甲氧苯青霉素、多西环素的耐药菌,对本品仍然敏感。口服吸收迅速而较完全,不受食物影响。脂溶性高,可向许多组织和体液中移行,在唾液、泪液中也有较高浓度。

多在体内代谢,尿中排泄相对较少。临床主要用于立克次体和支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳、鼠疫、霍乱及布氏杆菌病。对大肠杆菌、产气杆菌、志贺杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌等敏感菌株所致的感染也有效。对淋球菌、梅毒螺旋体、雅司螺旋体、李斯特菌、梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌、放线菌感染,当对青霉素不敏感时,也可试用本品,对链球菌敏感菌株的感染也可应用,也可作为阿米巴病的辅助治疗。

结构

规格[3]

胶囊:100mg;软膏:20mg。

用法用量[3]

成人首剂每次200mg,以后每12小时100mg;或首次剂量后,每6小时50mg。

适应症[3]

主要用于治疗支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳、鼠疫、霍乱、布氏杆菌病(与链霉素联用)等以及敏感细菌所致的呼吸道、泌尿道及软组织感染。

药理作用 [4]

米诺环素本品为新型半合成四环素类抗生素,又称二甲胺四环素,抗菌谱与多西环素相似,抗菌作用强。对葡萄球菌等革兰阳性球菌有较好的抗菌作用,肠球菌属呈现耐药;对革兰阴性菌和厌氧菌有一定作用,对变形杆菌和铜绿假单胞菌无效;对支原体和衣原体有较好疗效。因耐药性增高及不良反应较多而应用受限。适用于治疗支原体肺炎及回归热等某些特殊感染。

药代动力学[5]

本品在四环素类脂溶性最高,口服吸收完全,且不受食物的影响。一次口服0.2g,2~3 小时达血药浓度峰值,平均为 7mg/L (0.8~22mg/L),但个体差异较大。血浆蛋白结合率为 76%~83%。体内分布广泛,可进入甲状腺、肝、肾、肺和胆汁,尿中浓度比血中浓度高10 ~20倍。能透过血脑屏障,在脑脊液中的浓度比血液中浓度高。能透过胎盘进入胎儿循环,也能进入乳汁。半衰期为10~ 17小时,大部分药物从尿中排出,约34%从粪便中排出,其中原形药从尿中排出10%。

不良反应 [3]

与其他四环素相似,但本品可引起前庭功能障碍,表现为眩晕、共济失调、恶心、呕吐。给药后很快出现,女性多于男性,一般停药后24~ 48小时症状消失。由于有其他更安全有效的药物,故一般不推荐作首选使用。

药物相互作用[3]

米诺环素与碳酸氢钠、铁剂、氢氧化铝和镁盐制剂等含金属离子的药物合用时,可减少本品的吸收。

注意事项

1. 对本品过敏的患者禁用;

2. 肝肾功能损害,孕妇、哺乳期妇女及8岁以下的儿童慎用。 

制备[6]

一种盐酸米诺环素的制备方法,包括如下步骤:

1) 山环素的制备:

A、7-脱氯盐酸去甲基金霉素的制备:将盐酸去甲基金霉素溶解在乙醇中,加入三 乙胺和钯碳,在氢气作为保护气的条件下进行反应,将反应液过滤得到滤饼后,滤饼用乙醇洗涤,干燥得到7-脱氯盐酸去甲基金霉素;

具体操作可以为:将1重量份的盐酸去甲基金霉素溶解在10 重量份的乙醇中,加入0.5重量份的三乙胺和0.05重量份的5%钯碳,氢气置换三次后,在 1.0Mpa-1.5Mpa氢气压力下,40℃反应5小时,将反应液过滤得到滤饼后,滤饼用乙醇洗涤, 35℃下减压干燥得到黄绿色固体7-脱氯盐酸去甲基金霉素,收率85%,纯度96.5%;

B、山环素的制备:将7-脱氯盐酸去甲基金霉素、甲醇、对甲苯磺酸在-5℃至5℃下混合溶解,加入铑碳,在氢气作为保护气的条件下进行反应,将反应液降至-5℃至5℃,加三乙胺至浆状物溶解,将反应液过滤并用甲醇洗涤,收集滤液,在-5℃至5℃下,加入浓盐酸调 节滤液pH至1.0-3.0,将滤液过滤得到滤饼后,滤饼用甲醇洗涤,干燥得到山环素;

2) 7-碘代山环素的制备:在强酸条件下,N-碘代丁二酰亚胺与山环素反应,制得反应液即为7-碘代山环素;

3) 盐酸米诺环素的制备:在胺类溶剂和酰胺类溶剂中,在钯络合物催化剂下,7-碘代山环素和二甲胺基三甲基锡反应,制得反应液,用浓盐酸调节反应液的pH至0.8-1.0,而后用活性炭脱色后再用氨水调节反应液pH至3.8-4.0,冷冻结晶,过滤后将滤饼烘干,即得到盐酸米诺环素。

主要参考资料

[1] 新全实用药物手册

[2] 实用处方及非处方药物大全

[3] 口腔临床药物手册

[4] 常用新药精汇手册

[5] 实用药物手册

[6] 黄楷;谢立君;乐占线;连云阳.一种盐酸米诺环素的制备方法. CN201710067204.0 ,申请日20170206