苹果酸奈诺沙星的临床应用

背景及概述^[1][2]

氟喹诺酮类抗菌药物具抗菌谱广、抗菌活性强、不良反应低、组织渗透性好、口服生物利用度高以及给药间隔长、给药方便特征，为治疗呼吸道感染及尿路感染等感染性疾病的常用抗菌药物。氟喹诺酮类抗菌药物的结构特点是在喹诺酮母核的6位均含有氟。

然而近10年来，由于该类药物的广泛应用所产生的选择性压力，使耐药菌株随之增加，尤其是近年来出现的喹诺酮类抗菌药物耐药肺炎链球菌存在交叉耐药性，对青霉素、大环内酯类抗生素和喹诺酮类抗菌药物均耐药。同时，发现部分氟喹诺酮类抗菌药物可引起心电图QTc间期延长、肝脏毒性和光毒性等不良反应，使其应用受到限制。

为克服氟喹诺酮类抗菌药物的上述缺点，迫切需要研发出对多重耐药菌有良好抗菌活性、抗菌谱广且不良反应尽可能小的新型结构的化合物。最近开发的一系列含8一甲氧基的无氟喹诺酮类(NFQ)新药与氟喹诺酮类抗菌药物不同，其没有喹诺酮母核6位上的氟，但仍具有强大的体外抗菌活性。奈诺沙星(nemonoxacin)即为一种新的NFQ选择性细菌拓扑异构酶抑制剂。

和目前上市的氟喹诺酮类抗菌药物相比，奈诺沙星为一种新型结构类药物的代表。 宝洁(P&G)公司开发的新型喹诺酮类药物奈诺沙星(nemonocacin，代号：TG-873870)对多种临床相关性病原菌，包括金葡菌及多药耐药性肺炎链球菌均有显著抑菌活性。在感染模型小鼠中进行的试验结果显示，本品抗菌效果强于目前大多数喹诺酮类药物；此外，本品还具有优良的药动学性质，且耐受性良好。

结构

规格^[3]

胶囊：0.25 g（以奈诺沙星计）

用法用量^[3]

成人口服一次 0.5 g（两粒），一日 1 次。以水整粒吞服。治疗时间应根据症状的严重程度或临床反应决定。建议的治疗时间是连续服用 7 至 10 天。

适应症^[3]

苹果酸奈诺沙星治疗成年人（≥18 岁）由肺炎链球菌（包含青霉素敏感、中介及耐药的肺炎链球菌）、 金黄色葡萄球菌（包含甲氧西林敏感及耐药的金黄色葡萄球菌）、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌、大肠埃希菌、卡它莫拉菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体或嗜肺军团菌引起的社区获得性肺炎。体外抗菌活性及临床试验显示，奈诺沙星是一种对于革兰氏阳性菌、阴性菌及非典型病原体均有强效的广谱抗菌药物。

其对于多重耐药性的肺炎链球菌和甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌的作用尤强，适合用于治疗社区获得性肺炎。在治疗前应尽可能进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌，确定其对奈诺沙星的敏感性。在获得以上检验结果之前可以先使用奈诺沙星进行治疗，得到检验结 果之后再选择适当的治疗方法。

药理作用 ^[1]

研究显示苹果酸奈诺沙星可以抑制细菌DNA 回旋酶，这是一种参与细菌DNA 超螺旋形成的关键拓扑异构酶。奈诺沙星可以抑制具有常见氟喹诺酮类抗菌药物耐药突变(Set-83-~Trp)的大肠埃希菌的DNA回旋酶活性，这种突变位点在DNA 回旋酶的A亚基，提示奈诺沙星对氟喹诺酮类抗菌药物耐药菌的低水平敏感性。超螺旋抑制试验显示，抑制50的野生型大肠埃希菌的回旋酶活性所需的奈诺沙星浓度为1.6～3.2 mg/L。

药代动力学^[1]

美国的一所研究中心首次在健康男性和女性受试者中进行了随机、双盲、安慰剂对照、单次给药的剂量递增安全性、耐药性和药动学特征的研。总计56名健康受试者(48名男性，8名女性)随机接受7个剂量组中的其中1个剂量的奈诺沙星，其中14名在安慰剂组，42名接受了剂量为25、50、125、250、500、1 000和1 500 mg的奈诺沙星口服给药(每剂量组有8名受试者；试验药物：安慰剂=6：2)。奈诺沙星口服给药后吸收迅速，血浆峰浓度在给药后1～2 h内出现。

在25～1 500 mg的剂量范围内观察到，药动学不具有统计学上的线性和(或)剂量比例性。但在500 1 500 mg的剂量范围内，Cm 与剂量呈正比。奈诺沙星的平均尿排出率约为45 ，其中75 于给药后24 h内排出。奈诺沙星的平均血浆蛋白质结合率约为16 。在25～250 mg剂量时，平均消除半衰期约为10 h，在较高剂量组则增加至约15 h。药动学参数见表：

不良反应 ^[1]

受试者对单剂口服苹果酸奈诺沙星25～1 500 mg后能良好耐受，无受试者发生重度不良事件或严重不良事件。最常见的不良事件为接触性皮炎(心电图电极应用部位)、皮肤瘙痒及红斑。其他少见的不良事件有轻度头痛、轻度口感迟钝、腹痛、皮疹及恶心。心电图检查、生命体征及实验室检查结果均未发生有临床意义的异常。单次给药耐受剂量1 500 mg，由于皮肤瘙痒和皮肤红斑等与药物相关的不良事件，在到1 500 mg后停止了剂量递增 。

受试者多剂口服奈诺沙星75～1 000 mg后基本能耐受，生命体征及实验室检查结果均未发生有临床意义的异常_。在该研究期间，没有报告死亡或者非致命的严重不良事件，750 mg组有1名受试者因皮疹而退出研究。最常见的不良事件为头痛、ECG电极接触部位的皮炎、皮疹和腹痛，其他少见的不良事件有皮肤瘙痒、腹泻、尿频、嗜睡等。最常见的不良反应为头痛。健康受试者每天口服75 mg到1 000 mg，连续10 d，安全性总体良好。

禁忌^[3] 

已知对苹果酸奈诺沙星的任何成分、或其他喹诺酮类过敏的病人。怀孕和哺乳期妇女。18 岁以下患者。

注意事项^[3]

共有 48 位健康成人受试者的 thorough QT study 的评估结果显示：奈诺沙星500 mg/750 mg 引起的 QTc 延长平均值均较莫西沙星 400 mg 为短；奈诺沙星在 500 mg 的治疗剂量下，QTc 间期平均变化量为 8.74 毫秒，而莫西沙星则为 13.04 毫秒。整合性 II/III 期研究人群的安全性资料显示：奈诺沙星在 500 mg 的治疗剂量下，对于 QTc 延长的安全性在实际临床意义上与 500 mg 左氧氟沙星相当。

奈诺沙星应避免用于 QT 间期延长的病人、未矫正的低钾血症病人，及接受 Ia 类（如：奎尼丁，普鲁卡因胺）或 III 类（如：胺碘酮，索托洛尔）抗心律失常药物治疗的病人。奈诺沙星和可能延长 QT 间期的药物，如红霉素、抗精神病药和三环类抗抑郁药，合并用药时可能存在累加效应，所以与这些药物合用应慎重。奈诺沙星在致心律失常的条件存在时应慎用，例如：严重的心动过缓或急性心肌缺血。 QT 间期延长可能会导致室性心律失常（包括尖端扭转型室速）的发生危险。 

孕妇及哺乳期妇女用药^[3]

苹果酸奈诺沙星用于孕妇及哺乳期妇女的疗效和安全性尚未确定。 

儿童用药^[3]  

苹果酸奈诺沙星用于儿童和青少年的疗效和安全性尚未确定。 

老年用药^[3]

老年患者无需调整用药剂量。 

药物相互作用 ^[3]

1. 由体外试验结果显示：奈诺沙星对于酶 CYP1A2，2B6，2C8，2C9，C19 或 3A4 没有明显的抑制或诱导作用。

2. 奈诺沙星与丙磺舒、茶碱、钙补充剂并用时不需调整用药剂量。在使用制酸剂或其他含有铝或镁或铁的制剂时，必须在服用奈诺沙星之后 2 小时才能给予。 

3. 碳酸钙：奈诺沙星与钙补充剂并用时不需调整用药剂量。12 位健康自愿受试者同时服 用奈诺沙星（单次口服 0.5 g）和碳酸钙（单次口服 1.5 g，钙含量为 0.6 g），可使奈诺 沙星的平均 AUClast降低约 18%，平均 Cmax降低约 14%，平均 Ae 降低约 18%，这种程度的改变可能不具有临床意义。 

4. 茶碱：奈诺沙星与茶碱并用时，奈诺沙星与茶碱均不需调整用药剂量。12 位健康自愿 受试者同时服用奈诺沙星（每日口服 0.5 g，连续 5 日）和茶碱（第 1 及 5 天口服茶碱 0.2g，1 日 1 次；第 2、3 及 4 天口服茶碱 0.2 g，1 日 2 次）多剂给药达稳态时，奈诺沙星的平均 AUC0-24h和平均 Cmax没有明显变化，平均 CLR降低约 27%；茶碱的平均 AUC0-12h，ss升高约 17%，平均 Cmax升高约 16%，这种程度的改变可能不具有临床意义。

主要参考资料

[1] 曹国英, 张菁, 施耀回. 无氧哇诺酮类新药奈诺沙星研究进展[J]. 2011.

[2] 刘晓庆, 邢爱敏. 喹诺酮类抗菌药奈诺沙星[J]. 药学进展, 2010, 34(8): 378-380.

[3] 苹果酸奈诺沙星胶囊说明书