对甲砜基苯甲醛的制备

背景^{【1】【2】}

对甲砜基苯甲醛是氟苯尼考等的重要医药中间体，氟苯尼考是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病(邱银生等，1996)，我国目前已通过了该药的审批。另外，据研究表明，对甲砜基苯甲醛也可用作新型人用抗生素及农作物用药的重要中间体。传统制备对甲砜基苯甲醛采用对甲砜基甲苯为原材料，采用溴素作为氧化剂，先得到对甲砜基二溴甲苯，然后再在酸性条件下水解得到对甲砜基苯甲醛产品。对甲砜基苯甲醛是生产新一代广谱抗菌素一甲砜霉素及其氨基物的主要中闻体。该项成果以甲苯为原料，经过氯磺化，还原，甲基化，溴化，水解和碱化等工艺，合成了对甲砜基苯甲醛。其收率和质量均达到了国内先进水平。据用户反映，用该中间体制备的甲砜霉素，可以明显地提高产品的得率和质量。年产150吨的生产装置，可增加产值1200多万元，利税300多万元。该工艺产生的大量溴氢酸，可作为溴化锂制冷液的基本原料，使紧缺的化工原料溴素得到二次利用。

简介^【3】

对甲砜基苯甲酵是合成甲砜霉素的重要原料，甲砜霉素同氯霉素一样，是第二代广谱抗菌药物，它们有相同的抗菌作用和作用机理能抑制需氧革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌，厌氧菌，链球菌属和双球菌属等，且对革兰氏阴性菌具有更好的抑制作用。但由于其在血液中很少与蛋白质结合，并且不会被肝脏破坏，在尿和胆汁内较氯霉素高，而且是长效性药物，因此体内抗菌作用比氯霉素强，另外，一些对氯霉素有耐药性的细菌，甲砜霉素对其具有更好的杀灭作用。此外，研究证明甲砜霉素还能增强机体免疫能力。大量研究证明氯霉素对人和动物的骨髓细胞，肝细胞具有毒性作用，可引起与剂量有关的可能性骨髓抑制，或与剂量无关的不可逆的再生障碍性贫血、严重的胃肠道反应、二重感染、外周神经炎、灰婴综合症等还可引起肉鸡和小白鼠的免疫抑制反应和遗传毒性另外它还是一种致畸剂。鉴于此，世界上大多数国家禁止其在临床上应用，只作为兽药使用。多年的临床应用，发现甲砜霉素也有很多毒副作用。主要表现在非血液系统的毒性和血液系统毒性两个方面，前者包括胃肠道反应、腹湾、恶心、胃灼热和呕吐、皮肤點膜发甜、厌食、秀头症和多神经炎；后者表现为血液系统紊乱的发生率较高，早期可发生血清铁增加，白细胞、血红蛋白、网织红细胞和红细胞数量轻度降低，严重的可发生骨髓抑制。此外，甲砜霉素还可能引起周围神经炎。加之近些年，抗生素的泛用，已导致了严重的抗药性，因此，研究开发低毒、高效新型抗菌药物有重要现实意义。对甲砜基苯甲酸除了作为合成甲砜霉素的原料，其本身也是重要的医药中间体，在我国它的产能较大，主要用于生产甲砜霉素，本文拟利用这种廉价、易得的原料，化学合成对甲砜基苯甲酵系列席夫碱、肉桂酸及其与金属的配合物，希望获得抗菌活性高、低毒的先导药物。

制备^【1】

在 500 mL 四口瓶中依次加入 161． 2 g 甲硫醇钠、3． 2 g 相转移催化剂、56． 23 g 对氯苯甲醛，升温至60℃，约0． 5 h 全部溶解，在 60 ～65℃保温 6 h;降温至 20 ～ 30℃静止 1 h 分层，下层黄色油状物层 66． 67 g，水层 153 g，中间体收率 109． 51%，将黄色的有机层转入到 100 mL 滴液漏斗中备用。1． 3． 2 对甲砜基苯甲醛产品的制备在 500 mL 四口瓶中依次加入 113． 4 g30% 的双氧水，50 g水，1． 6 g 浓硫酸，2 g 催化剂，保持温度 40 ～45℃缓慢滴加中间体约1 h，滴加过程中先变浑浊，滴加至约1/2 时，有大量的白色固体析出，滴加完毕后升温至 60℃保温 5 h。1． 3． 3 后处理降温至 15 ～20℃，用 10%氢氧化钠水溶液调节 pH 值 =9，抽滤，用水洗涤 pH 值 = 7，85℃ 干燥得到白色粉末状固体产品70 g。

相转移催化剂的加入，使甲硫醇钠水溶液与对氯苯甲醛不相溶的两相能够更加充分的反应，从表 1 可以看出，随着相转移催化剂的加入中间体的收率逐渐增加，但是当达到一定程度后催化剂量的增加对产品收率并没有促进作用，并且造成后处理困难，成本增加，综合成本考虑催化剂与对氯苯甲醛的物质的量比为 0． 025∶1 最为适宜。

甲硫醇钠与对氯苯甲醛的比例对中间体的影响:

甲硫醇钠与对氯苯甲醛作为本实验的主要反应原材料之间的配比对反应的影响极其重要，该原料中采用 20% 的甲硫醇钠水溶液，由于该原料相对比较便宜，采用其过滤的方法促进反应进行，通过表 2 可以看出，当甲硫醇钠与对氯苯甲醛的物质的量比为 1． 15∶1 最为经济，而且转化率也较高。

参考文献

[1]吴多坤,张国强,秦善宝.对甲砜基苯甲醛合成新工艺[J].山东化工,2016,45(21):1-2.

[2]中国技术成果大全编辑部,中国技术成果大全  （工业专辑之十三）  第十八期  总第98期,科学技术文献出版社,1993年01月第1版,第248页

[3]王飞武,胡仲侃.对甲砜苯甲醛合成路线图解[J].现代应用药学,1991(05):18.