卡托普利说明书

背景及概述^[1][2]

卡托普利( Captopril)，又称巯甲丙脯酸，其化学名称为( 2S )-1-( 3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸，卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为104～110℃；在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。

1965 年 Ferreira 对巴西毒蛇 Bothrops jararaca 的毒液进行研究，发现该毒液的主要成分可以抑制血管舒缓激肽( bradykinin) 的降解。Squibb的研究人员发现该毒液的主成分是一个简单的九肽 teprotide，临床试验显示这种九肽对血管紧张素转化酶( ACE) 具有特异的抑制作用，并且还具有降压作用。由于口服无效， 因此并不是一个好的新药开发先导化合物。

ACE (二肽羧肽酶) 是一个利用单羧肽酶，即羧肽酶 A( carboxypeptidase A，CpdA) 作为替代模型的金属酶。早期研究结果表明，ACE 的所有肽抑制剂都具有一个C－末端脯氨酸，再加上苄基琥珀酸是一个特异的 CpdA 抑制剂的这一事实，从而合成了一系列羧基链烷醇和巯基链烷醇的脯氨酸酯。它们均显示了良好的 ACE 抑制活性，其中化合物 SQ14225 被开发成最早的 ACE 抑制药，即卡托普利( Captopril)。

制备^[1]

以天然易得的 L-脯氨酸为原料，首先构建酰胺碳－氮键，再运用不对称催化氢化的方法直接在侧链 2 位碳上引入手性中心( S 构型)，从而减少合成步骤，提高产率，降低工业成本，为药物合成公司进行大规模生产提供一条可靠的生产新工艺。该工艺合成路线如 Scheme1 所示:

药理作用^[2]

本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管嵌压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。

药代动力学^[2]

本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，1～1.5小时达血药峰浓度。持续6～12小时。血循环中本品的25%～30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%～50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。

临床应用和适应症^[2]

​1.​高血压。

2.心力衰竭

用法用量^[2]

视病情或个体差异而定。本品宜在医师指导或监护下服用，给药剂量须遵循个体化原则，按疗效而予以调整。

1．成人常用量：

（1）高血压：口服一次12.5mg，每日2～3次，按需要1～2周内增至50mg，每日2～3次，疗效仍不满意时可加用其他降压药。

（2）心力衰竭：开始一次口服12.5mg，每日2～3次，必要时逐渐增至50mg，每日2～3次，若需进一步加量，宜观察疗效2周后再考虑；对近期大量服用利尿剂，处于低钠/低血容量，而血压正常或偏低的患者，初始剂量宜用6.25mg，每日3次，以后通过测试逐步增加至常用量。

2．小儿常用量：降压与治疗心力衰竭，均开始按体重0.3mg/kg，每日3次，必要时，每隔8～24小时增加0.3mg/kg，求得最低有效量。

不良反应^[2]

1​．较常见的有：

（1）皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或荨麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%～10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。

（2）心悸，心动过速，胸痛。

（3）咳嗽。

（4）味觉迟钝。

2．较少见的有：

（1）蛋白尿，常发生于治疗开始8个月内，其中1/4出现肾病综合症，但蛋白尿在6个月内渐减少，疗程不受影响。

（2）眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。

（3）血管性水肿，见于面部及四肢，也可引起舌、声门或喉血管性水肿，应予警惕。

（4）心率快而不齐。

（5）面部潮红或苍白。

3．少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与剂量相关，治疗开始后3～12周出现，以10～30天最显著，停药后持续2周。伴有肾衰者应加强警惕，同服别嘌呤醇可增加此种危险。

药物相互作用^[2]

1、与利尿药同用使降压作用增强，但应避免引起严重低血压，故原用利尿药者宜停药或减量。本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。

2、与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。

3、与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。

4、与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用，将使本品降压作用减弱。

5、与其他降压药合用，降压作用加强；与影响交感神经活性的药物（神经节阻滞剂或肾上腺能神经阻滞剂）以及β阻滞剂合用都会引起降压作用加强，应予警惕。

6、与锂剂联合，可能使血清锂水平升高而出现毒性。

注意事项^[2]

1、​胃中食物可使本品吸收减少30%～40%，故宜在餐前1小时服药。

2、本品可使血尿素氮、肌酐浓度增高，常为暂时性，在有肾病或长期严重高血压而血压迅速下降后易出现，偶有血清肝脏酶增高；可能增高血钾，与保钾利尿剂合用时尤应注意检查血钾。

3、 下列情况慎用本品：

（1） 自身免疫性疾病如严重系统性红斑狼疮，此时白细胞或粒细胞减少的机会增多。

（2） 骨髓抑制。

（3） 脑动脉或冠状动脉供血不足，可因血压降低而缺血加剧。

（4） 血钾过高。

（5） 肾功能障碍而致血钾增高，白细胞及粒细胞减少，并使本品潴留。

（6） 主动脉瓣狭窄，此时可能使冠状动脉灌注减少。

（7） 严格饮食限制钠盐或进行透析者，此时首剂本品可能发生突然而严重的低血压。

4、用本品期间随访检查：

（1） 白细胞计数及分类计数，最初3个月每2周一次，此后定期检查，有感染迹象时随即检查。

（2） 尿蛋白检查每月一次。

5、 肾功能差者应采用小剂量或减少给药次数，缓慢递增；若须同时用利尿药，建议用呋塞米而不用噻嗪类，血尿素氮和肌酐增高时，将本品减量或同时停用利尿剂。

6、 用本品时蛋白尿若渐增多，暂停本品或减少用量。

7、 用本品时若白细胞计数过低，暂停用本品，可以恢复。

8、 用本品时出现血管神经水肿，应停用本品，迅速皮下注射1：1000肾上腺素0.3～0.5ml。

9、本品可引起尿丙酮检查假阳性。

主要参考资料

[1]赵文献,李高伟,孟乔俐,刘洁,张春艳,郭胜辉,张满仓.卡托普利原料药新工艺研究[J].商丘师范学院学报,2011,27(12):44-47.

[2] 卡托普利片说明书