福辛普利钠使用说明书

背景及概述^[1][2]

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 是一类高效、安全的心血管系统药物， 在高血压和心力衰竭治疗中有卓著的临床疗效和良好的耐受性。自1977年个血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物卡托普利(Captopril) 问世以来，相继出现了代 ACEI 药物，其代表性药物为卡托普利；第2代ACEI药物，其代表性药物有依那普利(Enalapril)；相继开发出了第3 代ACEI 药物，福辛普利(Fosinopril)是第三代 ACEI 药物中第1个代表药物。

福辛普利钠是唯一含次膦酸酯基的ACEI，亲脂性强，起效缓慢，易透过细胞膜进入组织，从而减少局部 ATⅡ，使微血管舒张，因而具有的心脏和血管保护作用。福辛普利钠单药具有降压效果，但谷/峰比值>50 %，所以降压作用缓慢而平稳。福辛普利(钠)是由美国布迈施贵宝( Bristol -MyersSquibb)公司研制开发的含磷血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，于1991年首次在英国投入市场，1991年和1992年相继在美国和意大利上市。近年来，销量增长迅速。

制备^[1]

福辛普利钠通常是以(反) -4-环己基-L-脯氨酸为原料与( 4-苯基丁基) 烷氧基膦基] 乙酸衍生物反应进行制备。目前常用的合成方法有2 种。

种方法是以(反) -4-环己基-L-脯氨酸和[ R-(R*，S *) ]-[ (2-甲基-1-丙酰氧基丙氧基) (4-苯基丁基) 氧膦基]乙酸辛可尼定盐为原料合成福辛普利钠。其具体操作过程为: 20g [ R-(R*，S*) ] -[ (2-甲基-1-丙酰氧基丙氧基) ( 4-苯基丁基) 氧膦基]乙酸辛可尼定盐(1∶1) 溶于200mL 二氯甲烷中，用pH =2.0 蒸馏水( HCl调节)200mL×3 洗涤。有机相中加入0.06g 吡啶和2.98 g 三乙胺，冷却至-10℃。该溶液中加入3.62g新戊酰氯，搅拌1h。接着，加入6.86g(反) -4-苯基-L-脯氨酸盐酸盐和2.98 g 三乙胺，然后，在25 ℃搅拌反应90 min。反应液用 pH =2.0蒸馏水( HCl 调节) 200 mL×3洗涤。有机相减压浓缩得21g油状物。油状物溶于200 mL 丙酮和30 m L 异辛酸钠/丙酮液(1 mol·L^-1)，室温下搅拌6 h，过滤，丙酮洗涤，真空干燥后得产物15.2 g，收率为87.8 %。

或者，0.6 mol[ R-( R*，S*) ]-[ ( 2-甲基-1-丙酰氧基丙氧基) (4-苯基丁基)氧膦基] 乙酸和0.66 mol羟基苯并三氮唑(经80℃下真空干燥 24 h)的CH2Cl2 浆料冷却后用0.66 mol N，N' -二环己基碳二亚胺处理，然后与0.66 mol(反)-4-苯基-L-脯氨酸盐酸盐和二异丙基乙胺反应。反应液经水洗、浓缩、萃取、脱溶得粗品。粗品溶于丙酮中，与异辛酸钠/丙酮液处理后得福辛普利钠沉淀，固体物经丙酮和正己烷洗涤、真空干燥后纯福辛普利钠(m.p.195～196 ℃)，收率为77.8 %(以[ R-( R*，S*) ] -[ (2-甲基-1-丙酰氧基丙氧基) (4-苯基丁基)氧膦基]乙酸计)，其反应式见 Scheme 9。

药理作用^[2]

本品为抗高血压药，系血管紧张素转换酶抑制药。在体内转变成具有药理活性的福辛普利拉，后者能抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素II和醛固酮的浓度，使外周血管扩张，血管阻力降低，而产生降压效应。

药代动力学^[2]

本品绝对吸收率为平均口服剂量的36%，吸收不受食物影响，在胃肠粘膜和肝脏迅速并完全水解成具有活性的福辛普利拉。达峰浓度(Cmax)的时间与剂量无关，约在3小时达峰，与血管紧张素I升压反应的抑制作用相一致，给药后3至6小时抑制作用达高峰。肝肾功能正常的高血压病人接受重复剂量本品，福辛普利拉的有效累积半衰期平均为11.5小时。心力衰竭病人的有效半衷期为14小时。福辛普利拉蛋白结合率很高(＞95%)，分布容积相对较小，与血中的细胞成分结合率可忽略不计，本品可通过肝肾二种途径消除。与其他的ACE抑制剂不同，肾或肝功能不全的病人可通过替代途径代偿性排泄。

临床应用和适应症^[2]

适用于治疗高血压和心力衰竭。治疗高血压时，可单独使用作为初始治疗药物，或与其它抗高血压药物联合使用。治疗心力衰竭时，可与利尿剂合用。

用法用量^[2]

口服，成人和大于12岁的儿童的用法与用量如下： 不用利尿剂治疗的高血压病人：剂量范围为每日10-40mg，单次服药，与进餐无关，病人服用正常初始剂量为10mg，每日一次。约四周后，根据血压的反应适当调整剂量。剂量超过每日40mg，不增强降压作用。

如单独使用不能完全控制血压，可加服利尿剂。 同时服用利尿剂治疗的高血压病人：在开始用本品治疗前，利尿剂停服几天以减少血压过份下降的危险。如果经约4周的观察期后，血压不能被充分控制，可以恢复用利尿剂治疗。另一种选择是，如果不能停服利尿剂，则在给予本品初始剂量10mg时，应严密观察几个小时，直至血压稳定为止。用利尿剂治疗的高血压病人，尽管服用本品后血压显著降低，但在4小时-24小时之间能维持平均脑血流量。 心力衰竭：推荐的初始剂量为10mg，每日一次，并作严密的医学监护。如果病人能很好耐受，则逐渐增量至40mg，每日一次。即使在初始剂量后出现低血压，也应继续谨慎地增加剂量，并有效地处理低血压症状，本品应与利尿剂合用。

心力衰竭的高危病人：以下病人应在医院内开始治疗：严重心功能不全的病人(NYHAIV级)：对首剂低血压有特殊危险的病人，如：接受多种或高剂量利尿剂的病人(如＞80mg速尿)，血容量减少、血钠过少(血钠＜130meq/L)，已有低血压(收缩压＜90mmHg)的病人，以及患不稳定性心功能不全和接受高剂量血管扩张剂治疗的病人。 老年人及肝或肾功能减退的病人不需降低剂量。

不良反应^[2]

本品最常见的副作用是头晕、咳嗽、上呼吸道症状、恶心或呕吐、腹泻和腹痛、心悸或胸痛、皮疹或瘙痒、骨骼肌疼痛或感觉异常、疲劳和味觉障碍。在治疗心力衰竭的试验中，与其它ACE抑制剂相同，可引起低血压，包括直立性低血压。偶有报道用ACE抑制剂治疗的病人发生胰腺炎，在某些病例已被证明是致命的。副作用的发生率和类型在年轻病人和老年病人之间无区别。实验室检查显示有轻度暂时性的血红蛋白和红细胞值减少，偶见血尿素氮轻度升高。

药物相互作用^[2]

补钾药和保钾利尿药：本品能减少由噻嗪类利尿药诱发的血钾减少，保钾利尿药或补钾药可增加高钾血症的危险。因此如果同时应用这类药物应该谨慎，需要经常监测病人的血清钾。 抗酸药：抗酸药可能影响本品的吸收，本品和抗酸药必须分开服用，至少相隔2小时。 非甾体抗炎药：非甾体抗炎药可能影响抗高血压作用，但同时应用本品和非甾体抗炎药(包括阿斯匹林)不增加临床明显的不良反应。锂：与锂同时治疗可能增加血清锂的浓度。 其他抗高血压药：与其他抗高血压药，例如β-受体阻滞剂、甲基多巴、钙离子拮抗剂和利尿药合并使用可以增加抗高血压药效。

注意事项^[2]

低血压：与所有的ACE抑制剂相同，可能观察到低血压反应。如果发生低血压，一般在首次剂量时发生，对大多数病例，病人躺下后症状即可减轻，一旦病人血压稳定，暂时的低血压偶发事件不作为继续治疗的禁忌症。与其他ACE抑制剂相同，有血压过分下降危险的病人，有时伴肾功能不全，包括充血性心力衰竭，肾血管性高血压、肾透析以及任何病因引起的水分和(或)盐耗竭的病人。

对于存在以上任何一种危险因素的病人，在给予本品治疗前必须谨慎地停止或减少利尿药的剂量或者采取其他措施以保证有充足的体液，这些高危病人的治疗，开始时应该在严密的医疗监护下进行，进行密切的随访，特别在恢复使用和增加利尿药或本品的剂量更应如此。 肾功能损伤：已患充血性心力衰竭，肾血管性高血压(特别是肾动脉狭窄)和任何原因引起的水或盐耗竭的病人用ACE抑制剂治疗时，有增加发生肾功能障碍指征的危险，包括血尿素氮升高，血清肌酐和钾升高、蛋白尿. 尿容量改变(包括尿过少/无尿)和尿分析结果异常。此时，利尿药和(或)本品的剂量应减少或停止使用。 类过敏症样反应：近来临床观察显示接受ACE抑制剂治疗的病人在用高流量透析膜(如AN69)进行血液透析时有较高的类过敏反应发生率。因此，应该避免这类联合治疗，在用硫酸聚糖吸收分离LDL时，也观察到类似的反应。

据记录在脱敏治疗中(膜翅目毒素)，与其它ACE抑制剂一样也有少数类过敏症样反应的例子。 特异反应：已观察到用ACE抑制剂治疗的病人会出现血管性水肿，包括肢体，脸、唇，粘膜，舌，声门或喉。如治疗中出现这样的症状，应停止治疗。 肝功能：据报道用ACE抑制剂治疗时，有极少数潜在的胆汁性黄疸和肝细胞损害的致死病例。出现黄疸或肝酶明显升高的病人应该停止用ACE抑制剂治疗。 高钾血症：当用ACE抑制剂治疗时，对肾功能不全、糖尿病病人和合并应用保钾利尿药，补钾剂和(或)含钾盐制剂的病人均有发展为高钾血症的危险。 中性粒细胞减少症：偶有报道ACE抑制剂可引起粒细胞减少和骨髓抑制，常见于肾功能不全的病人，特别当病人患有胶原性血管疾病如系统性红斑狼疮或硬皮病。对这类病人应该监测白细胞数。 手术/麻醉：ACE抑制剂可能增强麻醉药和镇痛药的降血压作用。进行手术/麻醉同时接受ACE抑制剂治疗的病人如发生低血压，一般可以用静脉补液予以纠正。 治疗前肾功能的检测：对高血压病人的评价应包括开始治疗前及治疗中对肾功能的检测。

主要参考资料

[1]施介华，赵佳苗，王桂林，严巍，周虎.ACE抑制剂福辛普利钠及关键中间体合成研究进展[J].化工技术与开发，2009，38(01):22-28+15.

[2] 福辛普利钠片说明书