红花黄色素的药代动力学

背景及概述^[1][2]

红花（Carthamus tinctorius L.）为菊科植物，以干燥花入药 ，具有活血通经、散瘀止痛的功效。红花始载于《开宝本草》，临床上主要用于治疗心脑血管疾病和糖尿病等。红花化学成分复杂，主要含有查尔酮类、黄酮醇类、聚炔类、脂肪酸类、链烷双醇类和木质素类等，以羟基红花黄色素A（hydroxysafflor yellow A，HSYA）和脱水红花黄色素B（anhydrosafflor yellow B，AHSYB）为代表的红花黄色素类化合物（查尔酮类）是红花的重要活性成分。现代药理学研究表明，HSYA和AHSYB具有显著的抗炎、抗氧化和神经保护等作用，具有广阔的开发前景。

红花黄色素类成分为醌式查尔酮类化合物，是多种水溶性成分的混合物，主要包括红花黄色素 A（safflor yellow A）、红花黄色素 B（safflor yellow B）、HSYA、AHSYB 等。其化学结构式见图1。

药代动力学^[1]

1 吸收

研究显示, 灌胃HSYA时大鼠血药浓度-时间曲线具有双峰现象，推测 HSYA 在胃肠道内有降解且存在胆汁外排效应；HSYA口服吸收较差，20~50 min 达到最高血药浓度（Cmax），绝对生物利用度（F）为1.2%。复方配伍后HSYA 的生物利用度有所提高。例如，灌胃红花提取物时 HSYA 的吸收比灌胃红花黄色素稍快且药时曲线下面积（area under the curve，AUC）明显增大，推断红花提取物中的非查尔酮类成分影响了红花黄色素中HSYA 的吸收。大鼠灌胃复方脑得生片后HSYA 的 cmax，AUC_0-t 和AUC_0-∞ 均明显高于HSYA单体组和红花提取物组。

除此之外，Qi JP 等也发现川芎挥发油与 HSYA 合用的相对生物利用度是 HSYA 单用时的6.48倍。疾病状态可以影响红花黄色素类的体内过 程 。Tian Y等发现无论给大鼠 灌胃HSYA还是红花提取物，HSYA在血瘀大鼠体内的 AUC_0-t、AUC_0-∞、Cmax 均较正常大鼠明显增大，可能的原因是血瘀大鼠体内血液循环不畅，导致全血粘度 、血细胞比容等增加，延长了HSYA 在小肠部位的停留时间，或因肝脏灌注减弱，减少了HSYA 在肝脏中的代谢反应。当归补血汤、新生化颗粒、丹红注射液等中药复方中HSYA 在 正常和血瘀大鼠体内的代谢规律与上述结果相符，提示 HSYA 在血瘀大鼠体内暴露量更多 ，可以更好地发挥药效。Yang 等首次报道了HSYA 在健康女性受试 者 体 内的药代动力学特征，发现静脉滴注注射用红花黄色素（HSYA含量分别为 35、70、140 mg）后，HSYA在人体内消除较快，符合一级消除的二房室模型，半衰期约为 3 h。

Li CY 等研究发现受试者静脉滴注注射用 HSYA 冻干粉针（HSYA 含量分别为 25、50、75 mg）后，女性受试者的 Cmax 和AUC 均 较 男 性受试者普遍偏高，因此临床用药时应考虑到性别差异；此外连续给药（HSYA 含量为 50 mg）7d后 HSYA 在体内无蓄积、实验过程中各受试者耐受性良好。与 HSYA 相比，AHSYB 的吸收更快，20 min即达到药峰浓度，但其生物利用度较低，仅为0.3%，推测是 AHSYB 的膜渗透性低、肝脏首过效应所致。

但是，AHSYB在血瘀大鼠体内 AUC0-t 和AUC0-∞、F 均较正常大鼠显著降低， 推测血瘀症增强了 AHSYB 代谢酶的活性，促使其更多地转化生成代谢产物。综上所述，灌胃HSYA 存在双峰现象、吸收差、生物利用度低，不利于药效的发挥；复方配伍及疾病状态下 HSYA 的生物利用度得到提高，能更好的发挥药效，这和临床上红花常与丹参、桃仁等配伍用于治疗心脑血管疾病相符。AHSYB 的吸收较快、生物利用度较低，与膜渗透性低、肝脏首过效应有关。

2 分布

研究发现，大鼠口服红花水提物和红花黄色素后，HSYA在心、肝、脾、肺、肾、脑及胃肠道中均有分布，但仅在胃肠道和 肺中的含量高于定量限，可进 行含量测定。尾静脉注射红花冻干粉针剂后 HSYA 在小鼠体内分布广泛，在不同器官中AUC的大小顺序为血、肾、肝、肺、心、脾 ，但在脑中未检出，可能是因为HSYA 极性较大、不易透过血脑屏障。脑缺血大鼠静脉注射HSYA后，脑组织中可检测到 HSYA，可能是脑缺血后，血脑屏障被破坏或通透性增加所致；单次给药时，HSYA 在脑组织不同部位分布无差异；多次给药后，HSYA  在脑组织不同部位的分布出现差异，以小脑中分布最高，皮层最低。除此之外，研究者在创伤性脑损伤大鼠脑组织中检到HSYA，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和过氧化氢酶（catalase，CAT）的活性显著增强，提示HSYA 可以进入创伤性脑损伤大鼠脑组织内并对创伤性脑损伤具有一定的神经保护作用。

3 代谢

机体内原型药物及其代谢产物的检出与结构鉴定是揭示中药药效物质的基础。大鼠尾静脉注射HSYA 后，共检测到18 个代谢产物，其中血浆中4个，尿液中9 个，粪便中5个，其代谢反应主要是还原、水解、甲基化、脱糖基、葡萄糖醛酸化和磺酰化等。大鼠灌胃红花提取物后，从其血浆和尿液中共鉴定出 17 个HSYA 相关的代谢产物，其中血浆中6个，尿液中11个。HSYA 在大鼠体内首先发生糖苷键的水解，以提供糖苷配基，随后进一步与葡萄糖醛酸基和/或磺酰基结合，生成多羟基查尔酮型和 4-羟基肉桂酸型Ⅱ相代谢产物，其中多羟基查尔酮型代谢产物多于4-羟基肉桂酸型代谢产物。此外，Li JR 等发现大鼠灌胃HSYA水溶液后，在胆汁中还可检测到谷胱甘肽结合物和硫酸酯结合物。

Jin Y 等比较研究了正常大鼠和血瘀大鼠灌胃HSYA 水溶液后的代谢情况，在正常大鼠体内除检测到原型药物外，还检测到8个相关的代谢产物，其中 5 个为Ⅰ相代谢产物（水解、还原、羟基化、水合甲基化 ），3 个为Ⅱ相代谢产物（乙酰化、葡萄糖醛酸化、葡萄糖醛酸化加羟基化）；而在血瘀大鼠体内只检测到 7 个代谢产物，没有葡萄糖醛酸化加羟基化产物，表明 HSYA 在不同动物模型中代谢产物存在差异；此外，在所有代谢产物中羟基化、羟基化加甲基化、乙酰化和葡萄糖醛酸化的代谢产物含量较高，提示这些代谢产物可能 在HSYA 的药理活性中发挥重要作用。当血瘀大鼠给予当归、红花共煎液后，除上述代谢产物外，还可检测到甘氨酸结合产物和牛磺酸结合产物，可能是当归与红花配伍后相互作用的影响。静脉给予AHSYB后，在大鼠血浆、尿液、胆汁 、粪便中共检测出 22 个代谢产物，以尿液（17个）和胆汁（13个）中代谢产物最多。

研究发现 ，AHSYB的氧化、还原反应主要发生在左侧查尔酮上，羟基化、乙酰化、葡萄糖苷化、葡萄糖醛酸结合物主要发生在右侧查尔酮上。在所有代谢产物中，AHSYB 的还原产物和水解产物（红花黄色素 B）的含量最高，可能发挥重要的药理作用。

4 排泄

灌胃给药后 HSYA 主要经粪便排出体外。Li Y 等发现大鼠灌胃红花提取物后小肠内容物中含有大量未被吸收的HSYA；大鼠灌胃红花水提物和红花黄色素 后 HSYA 的 粪便累积排泄率最高，尿液次之，胆汁最少。静脉给药时，无论是在人体还是大鼠体内，HSYA 均以尿液排泄为主。然而，Jia P 等研究发现，大鼠 静脉注射血必净注射液时HSYA 主要经粪便排泄，可能是血必净中其他成分的影响所致，具体机制有待进一步研究。此外，苏木-红花配伍可加快HSYA 在正常大鼠体内的分布及代谢过程。

主要参考资料

 [1]黄明丽,宋慧鹏,庞汉青,高雯,闻晓东.红花黄色素类化合物的药代动力学研究进展[J].药学与临床研究,2018,26(04):287-290.