乐伐替尼的作用机制是什么

背景及概述^{【1】【2】}

乐伐替尼(lenvatinib，1，别名 E7080)，化学名为 4-［3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基］-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，分子式 C 21 H 19 ClN 4 O 4，分子量 522. 96，CAS 登记号 417716-92-8。该药是由日本卫材(Eisai) 公司开发的一种口服多靶点受体酪氨酸激酶(ＲTKs)抑制剂，研究表明，除抑制促血管生成和致癌信号通路相关 ＲTK 外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，包括 VEGF1、VEGF2、VEGF3，以及FGFＲ、PDGFＲα、KIT 和 ＲET ［1 －2］ 。该药于 2015年 2 月 13 日获美国 FDA 批准上市，商品名为Lenvima，用于治疗局部复发或转移性、放射性碘难治性、进展性的分化型甲状腺癌(DTC)。在欧盟和日本也将乐伐替尼指定用于治疗分化型甲状腺癌。乐伐替尼是多靶点酪氨酸激酶(PTKs)抑制剂，研究表明，它既能选择性抑制血管内皮生长因子受体的活性，又能抑制其他参与肿瘤增殖的促血管生成的相关 PTKs活性。乐伐替尼的 Ⅲ 期临床研究在 392 名患有 ＲＲ-DTC的受试者(随机分为 Lenvima 组和安慰剂组)中展开。研究结果显示，乐伐替尼治疗组的中位无进展生存期(me-dian PFS)显著延长，为 18. 3 个月，相比之下，安慰剂组仅为 3. 6 个月，这表明乐伐替尼对碘难治性甲状腺癌疗效显著。

乐伐替尼最常见的不良反应有高血压、疲劳、头痛、关节痛、肌肉痛、食欲降低、呕吐、手足综合征、腹痛等。此外，可引起肝损伤、肾损伤、心衰、血栓、蛋白尿、胃肠穿孔等严重不良反应;还可能具有生殖毒性和胚胎毒性。与乐伐替尼相关的专利有 WO 2005044788、WO2014098176、WO 2012144463、WO 2008026748、WO2006030826、WO 2006137474 等，这些专利分别对其结构、合成方法、晶型、剂型、用途等方面进行了保护。

作用机制^【3】

乐伐替尼是一种酪氨酸激酶受体(ＲTK)抑制剂，它抑制的激酶包括血管内皮生长因子受体 VEG-FＲ1(FLT1)，VEGFＲ2(KDＲ)和 VEGFＲ3(FLT4)，同时也抑制其他与致病性肿瘤血管生成、肿瘤细胞生长和对正常的细胞功能的肿瘤发展相关性的 ＲTKs 包括成纤维细胞生长因子受体(FGFＲ)1，2，3 和 4，血小板衍生生长因子受体 α(PDGFＲα)，KIT 和 ＲET 。

药效学^【3】

晚期实体瘤患者Ⅰ期临床试验剂量递增研究显示:本品能显著改变循环内皮细胞(CEC)和循环祖细胞(CEP)的数量，与本药的治疗具有相关性。另一项Ⅰ期临床试验显示:肿瘤收缩和本品的生物标志物水平(VEGF，SDF1α 和 VEGFＲ2)、乐伐替尼剂量变化具有显著相关性。

药动学^【3】

吸收:空腹服用本品后，T max 为1 ～4 h，进食与药物吸收程度无关，但降低吸收速率 T max 延长为 2 ～4 h 。实体瘤患者单剂量或多剂量每日 1 次服用本品后，在 3． 2 ～32 mg 剂量范围内，C max 和 AUC 呈正比例增加，中位蓄积指数为 0． 96(20 mg) ～ 1． 54(6． 4 mg)。

分布:在体外，本品人血浆蛋白结合率为 98% ～99%(0． 3 ～30 μg·mL－1 )，全血血浆浓度比范围为0． 589 ～0． 608(0． 1 ～10 μg·mL－1 )。根据体外数据显示，本品为 P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCＲP)的底物，但不是有机阴离子转运体(OAT)1，OAT3，有 机 阴 离 子 转 运 多 肽 ( OATP) 1B1，OATP1B3，有机阳离子转运蛋白(OCT)1，OCT2 或胆盐输出泵(BSEP)的底物。

清除:本品终末清除半衰期约为 28 h。达到C max 后血浆浓度呈双指数下降。

代谢:CYP3A 是本品主要代谢酶之一，本品在人体的主要代谢途径为酶促(CYP3A 和乙醛氧化酶)和非酶促过程。

排泄:6 例实体瘤患者单次给予放射性标记本品，10 d 后在粪便和尿液中分别有约 64%和 25% 的放射性标记物。

用法与用量

推荐剂量为 24 mg，po，qd，可与食物同服，持续服药直至疾病进展或不可接受毒性的发生。每日同一时间服药。如果漏服且超过 12 h，跳过此剂量，按下次服药时间服药即可。严重肝肾功能损伤患者(CLcr ＜30 mL·min^－1 ):本品的推荐剂量为 14 mg·d^－1 。

药物相互作用^【3】

本品主要经 CYP3A4 代谢，因此，CYP3A4 强抑制剂(如酮康唑)可使本品的 AUC 和 C max 分别增加15%和 19%，所以本品应该避免与 CYP3A4 强抑制剂联用。CYP3A4 强诱导剂(如利福平)可减少本品的 AUC 和 C max ，所以应该避免与 CYP3A4 强抑制剂合用。本品与乐伐替尼和咪达唑仑(CYP3A4底物)或瑞格列奈(CYP2C8 底物)间无显著药物相互作用，合用时不需要调整剂量。

制备^【4】

以 3-氯-4-氨基苯酚(1)和氯甲酸苯酯(2)为起始原料，在吡啶催化下经酰化反应得到 N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯(3)，3 与环丙胺发生酰胺化反应得到 1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(4)，4 与喹啉衍生物 5 经 O-烃化反应后再与甲磺酸成盐得到乐伐替尼。合成路线如下所示。

参考文献

[1]李婵,郭春.乐伐替尼[J].中国药物化学杂志,2015,25(04):332.

[2]王雪,徐文方,吴敬德.乐伐替尼合成路线图解[J].中国药物化学杂志,2016,26(02):157-159.

[3]许佳音,郑建洪.乐伐替尼的药理和临床评价[J].中国新药杂志,2016,25(07):725-727.

[4]汤剑秋,汤松,朱益忠,陈国广,任丽莉.乐伐替尼的合成[J].中国医药工业杂志,2018,49(06):753-755.