关于米卡芬净的药理作用

概述【1】

米卡芬净(商品名Mycamine, MCM)是日本安斯泰来公司开发的一类新型水溶性棘白菌素类脂肽,于2002年12月在日本上市, 2005年3月通过美国FDA认证,是继卡泊芬净之后FDA批准的第2种棘白菌素类抗真菌药物。临床试验表明其对由念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用,对氟康唑和伊曲康唑耐药的念珠菌也有很强抗菌作用,表现出很好的耐受性,没有与剂量或作用持续时间相关的毒性。

图1为米卡芬净

药理作用【1】【2】

1.作用机制

MCM是水溶性、半合成的棘白菌素类脂肽,为剂量依赖型1,3-β-D葡聚糖合成酶非竞争性抑制剂。葡聚糖是一种纤维状多糖,由3个成螺旋状的葡萄糖聚合体缠绕而成,它是真菌细胞壁必要的结构,同时也在真菌生长和分化过程中发挥重要作用。

真菌中除接合菌门外,其他如壶菌、子囊菌和担子菌都是以最外的葡聚糖层与内层其它组分共价结合,同时葡聚糖之间通过侧链结合在一起加强细胞壁强度,1,3-β-D葡聚糖是真菌细胞壁的骨架,维持着细胞的外形,其在1,3-β-D葡聚糖合成酶作用下由尿苷二磷酸(UPD)-葡聚糖聚合而成,其中1,3-β-D葡聚糖构成葡聚糖层的主链,在1,3-β键连接的骨干上分出1,6-β键连接的支链,而且即使是接合菌,在其孢子时期也含有大量的1,3-β-D葡聚糖,因此理论上说1,3-β-D葡聚糖合成酶抑制剂对所有真菌都有效。哺乳动物细胞没有细胞壁,缺乏1,3-β-D葡聚糖合成酶,因而本药对人体细胞影响较小,并与现有的抗真菌剂之间不存在交叉耐药性。

2.抗菌谱及抗菌活性

米卡芬净在体外和真菌感染动物模型中对念珠菌属和曲霉菌属均有很高的抗菌活性,对耐唑类药物的白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性,但不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌,这一点可解释为1,3-β-D-葡聚糖合成酶不是所有真菌所必需的,或可能由于它对一些真菌细胞的穿透力差或对靶分子的亲和力低。

药代动力学【1】【3】【4】

1.动物

以1mg/kg剂量静脉给予小鼠14C标记的MCM研究表明,MCM可广泛分布于全身各个器官,尤其是肺和肾脏,而肺和肾可能是受深部真菌影响的主要器官。同时该项研究表明,尽管真菌感染引起的炎症可以诱发药物进入脑组织,但MCM进入脑组织的能力很差(仅为血药浓度的2%。结果显示米卡芬净在用量为0.5～2mg/kg时组织药物浓度呈线性,而且在侵入性真菌感染的常发部位的血浆和组织中富集。主要排泄途径是经胆汁排泄。

2.人体

MCM口服吸收差,只能静脉用药。据报道,MCM75mg,静脉注射,1次/d,疗程7d,第4天其血药浓度达稳态浓度,第1天和第7天血浆蛋白结合率均超过99.8%,表明重复用药不改变MCM的血浆蛋白结合率。另有研究表明,MCM的血浆AUC随剂量成比例变化,但药动学参数如消除半衰期(t1/2),稳态分布容积(Vss)和总清除率(CL)不随剂量改变,尿液回收率<1%,大部分药物由胆汁排入肠道随粪便排出。老年人由于各种生理机能减退,药物的药动学参数常会发生改变。但一项比较66～78岁的老年人和20～24岁年轻人用药后进行药动学特征的研究显示,二者的药动学参数并无显著差别,说明米卡芬净的药动学不存在年龄相关效应。另外,健康志愿者和肝肾功能损害患者之间消除半衰期没有变化,因此可以认为不需要根据患者状况调整用药剂量。

3.吸收

米卡芬净口服基本不吸收，静脉给药符合线性药代动力学，且不存在种族差异。不同于卡泊芬净的是米卡芬净无需首次负荷剂量，给药当天即可达到有效血药浓度。单剂量静脉给予米卡芬净50，100mg的Cmax分别为3.5～4.9，8.2mg?mL－1。食管念珠菌患者静脉给予米卡芬净50，100，150mg的Cmax分别为5.1，10.1，16.4mg?mL－1;造血干细胞移植患者多剂量静脉给予3，4，6，8mg?kg－1米卡芬净的Cmax分别为21.1，29.2，38.4，60.8mg?mL－1。肺移植患者静脉给予米卡芬净150mg的Cmax为4.93mg?mL－1。

4.分布

米卡芬净的蛋白结合率可达99%以上，成人表观分布容积为0.39L?kg－1。组织分布:肺泡细胞为17.41mg?mL－1、肺上皮黏液层为1.38mg?mL－1、伤口组织液体为4.42mg?mL－1、腹水为1.02mg?mL－1、胸膜积液为0.68mg?mL－1、脑脊液为1.94mg?mL－1.

5.代谢

MCM在健康志愿者体内清除半衰期为14～15h,而骨髓或外周干细胞移植的成人患者清除半衰期有轻微的缩短,为10.7～13.5h。对2～17岁患有嗜中性粒细胞减少症的儿童分别于第1天和第4天注射MCM0.5mg/kg,半衰期为12～13h。而给予1mg/kg的剂量,半衰期从给药后的第12～13小时变化到第93小时。MCM主要在肝进行代谢,大约40%在胆汁中以原形和代谢物的形式清除。约15%药物以原型的形式由肾清除,但具体代谢的程度并不清楚。

6.清除

米卡芬净在健康志愿者体内清除半衰期为14～15h,而骨髓或外周干细胞移植的成人患者清除半衰期有轻微的缩短,为10.7～13.5h。对2～17岁患嗜中性粒细胞减少症的儿童分别于第1天和第4天注射米卡芬净0.5mg/kg,半衰期为12～13h。而给予1mg/kg的剂量,半衰期从给药后的第12～13h变化到第93h。

药物相互作用【1】【2】

由于MCM不经由细胞色素酶P450系统代谢,也不是肠道或组织中P-糖蛋白的底物,其药物相互作用不常见。因此与唑类抗真菌药相比药物相互作用较少。本品与他克莫司合用,药动学数据没有改变。MCM可轻度抑制环孢素代谢,因此,在两药合用时应监测环孢素血浓度。当MCM达到稳态浓度时,西罗莫司和硝苯地平的血药浓度分别增加21%和18%,因此当以上两药与MCM联合应用时,应监测其毒性作用,必要时减少剂量。

米卡芬净与法华林、地西泮、水杨酸和甲氨喋呤之间不存在相互作用,与环孢素或他克莫司之间亦无相互作用。

应用【1】

1.侵袭性曲霉菌病

2.口咽及食道念珠菌病

3.念珠菌血症

4.预防性用药

MCM可有效的预防中性白细细胞减少患者的真菌感染。美国FDA已批准本品用于治疗食道念珠菌感染及血液干细胞移植的移植前期念珠菌感染的预防治疗。

不良反应【1】

常见的与MCM相关的不良事件有头痛、关节痛、低磷酸盐血症、失眠、斑丘疹、皮疹。AKP升高、血尿素氮升高、ALT升高、肌酸升高。其他如皮疹、瘙痒、面部肿胀和血管舒张,过敏和溶血亦有报道。

主要参考资料

[1]郝良纯.抗深部真菌感染药物——米卡芬净[J].实用临床医药杂志,2009,13(11):111-114.

[2]董涛,王睿.新型抗真菌药米卡芬净[J].国外医药(抗生素分册),2006(03):136-138.

[3]肖怡,张淑华.棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净的作用[J].国外医药(抗生素分册),2006(06):255-261.

[4]胡扬,闫阔,梅丹.米卡芬净的临床药理研究现状[J].中国临床药理学杂志,2016,32(16):1519-1522.