恩替诺特说明书

背景及概述^[1]

恩替诺特是Syndax制药公司的主要候选产品，中文译名“恩替诺特”，已经在 800 名癌症患者身上研究观察实体瘤与恶性血液病的客观肿瘤反应。恩替诺特可选择性地针对与肿瘤生物学最相关的HDAC亚型，能使肿瘤细胞中失控基因的表达正常化，从而恢复对其他靶向治疗药物的灵敏度。恩替诺特因其在乳腺癌和肺癌获得的出色临床结果，正准备开展关键的 III 期临床试验。

恩替诺特是个在乳腺癌 II 期临床随机对照研究中得到阳性结果的HDAC 抑制剂，也是唯一一个处于乳腺癌晚期临床开发的 HDAC 抑制剂。恩替诺特于2013年9 月被 FDA 授予突破性疗法认定，与芳香化酶抑制剂依美西坦（阿诺新）联用，用于经非甾体芳香酶抑制剂（NSAIs）治疗后病情恶化的绝经乳腺癌患者，治疗局部复发或雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。FDA基于一项Ⅱ期临床试验结果指定恩替诺特为突破性治疗药物，该研究表明恩替诺特与依美西坦连用能延长无进展生存率和总生存率。

制备^[1]

3-(2-羟乙基)吡啶和二羰基咪唑（CDI）在四氢呋喃（THF）中于 10 ℃搅拌 1 h。向反应液中加入4-氨甲基苯甲酸、 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和三乙胺的 THF 混悬液，在室温下搅拌 5 h，反应液旋蒸除去 THF 后溶于水中，用盐酸酸化溶液析出固体，滤过，滤饼分别用水和甲醇洗涤，得到纯化的化合物1。化合物1和 CDI 在 THF 中于 60 ℃下搅拌 3 h，待酰基咪唑基形成后，将澄清溶液冷却至室温，向溶液中加入1,2-苯二胺和三氟乙酸（TFA），继续搅拌 16 h。反应混合物旋蒸除去 THF，粗产物在己烷和水混合液中搅拌1h后滤过干燥。滤饼在二氯甲烷中研磨清洗两次，得到纯化的恩替诺特。恩替诺特的合成路线见图2。

药理作用^[1]

恩替诺特在核小体内的组蛋白乙酰化/去乙酰化中发挥重要作用，主要通过抑制组蛋白去乙酰化作用，在体内和体外促进血液和癌细胞基因的表达。恩替诺特能够诱导 p21WAF-1/CIP-1 基因的表达，而不依赖于 p53 的活性。多项体内和体外研究表明恩替诺特具有抗肿瘤活性。临床前药理研究表明恩替诺特在口服和静脉注射下的血浆浓度峰值分别为30～40、10 min。无论哪种给药方式，恩替诺特在大鼠、小鼠和狗体内半衰期（t_1/2）相似，均约为1h。口服给药的生物利用度约为 81%。在所有物种中都表现出骨髓抑制的剂量限制毒性（DLT）。

一项纳入了晚期实体瘤或淋巴瘤患者的Ⅰ期临床试验，评估耐受剂量（MTD）和 DLT，为开展Ⅱ期试验推荐剂量，并评估恩替诺特的药动学和药效学。结果显示，按照每日剂量服药，剂量水平就超过了耐受剂量。初步分析人体内药动学表明，恩替诺特的t_1/2 为 39～80 h，MTD为10mg/m2，DLT 反应包括恶心、呕吐、疲劳和厌食。恩替诺特的暴露量为剂量相关性，呈线性药动学。免疫荧光分析在所有剂量水平恩替诺特都能增加外周血管单个核细胞中组蛋白 H3 的乙酰化。

临床实验^[1]

2014年6月30日，Syndax 制药公司宣布国家癌症研究所（NCI）的癌症治疗和诊断部门（DCTD）和 FDA 就恩替诺特治疗晚期乳腺癌患者关键的Ⅲ期临床试验计划达成了一致，开始招募首个受试对象。该项随机的Ⅲ期临床试验（E2112）评估恩替诺特与依西美坦（类固醇芳香酶抑制剂）联合用药的有效性，主要指标为是否改善激素受体阳性（HR+）的绝经期妇女和男性乳腺癌患者的PFS和/或 OS。试验预计于 2017 年年中完成。

展望^[2]

组蛋白去乙酰化酶通过组蛋白的去乙酰化， 使DNA 更紧地缠绕在组蛋白上，从而导致这些 DNA不易被基因转录因子接触，结果导致与细胞分化、细胞周期阻滞、肿瘤免疫、受损细胞凋亡等有关的蛋白的表达受到抑制，促进癌症的发展。因此抑制组蛋白去乙酰化酶的作用能有选择性地恢复癌症抑制因子和其他抗癌基因的表达。组蛋白去乙酰化酶为治疗癌症提供了新靶点。

恩替诺特是一种新颖的口服 HDAC1 抑制剂，不论作为单一药剂或是与现有商业可获得的靶向治疗药物的组合，都具有安全性和有效性，使其有别于其他 HDAC 抑制剂。目前完成的临床前、Ⅰ期和Ⅱ期临床试验也都证实了本品安全性和有效性，FDA 根据其一项Ⅱ期临床试验结果指定本品为突破性治疗药物。Ⅲ期临床试验也已开始，期待后续试验进展结果，如能在Ⅲ期临床中得到预期的结果，将会解决尚未满足的临床用药需求，给大批晚期乳腺癌患者带来更多的生存获益。

主要参考资料

[1]李鹏坤,肖桂芝,田红,马海英.组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺特[J].现代药物与临床,2015,30(03):341-344.