3-甲氧基苯基丙酮的制备及应用

背景及概述^[1][2]

3-甲氧基苯基丙酮可用于合成香料，也用于合成盐酸他喷他多。盐酸他喷他多(tapentadol hydrochloride)，化学名为3-[(1R,2R)-3-(二甲胺 基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚盐酸盐，用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛，临床疗效良好。3-甲氧基苯丙酮是合成盐酸他喷他多的关键中间体。如果吸入3-甲氧基苯基丙酮，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

目前，国内外3-甲氧基苯丙酮工业化生产的传统工艺，采用3-羟基苯丙酮与硫酸二甲酯反应得到3-甲氧基苯丙 酮，成本高，副产物多，收率低，硫酸二甲酯毒性大，工业化生产困难。因此寻求工艺先进，产成本低，开发3-甲氧基苯丙酮生绿色产工艺势在必行。

制备^[1][2]

方法1：一种3-甲氧基苯丙酮的绿色合成方法。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：在装有回流冷凝管、滴液漏斗的反应器中加入镁粉、无水三氯化铝，从滴液漏斗中缓慢加入间甲氧基溴苯和四氢呋喃(THF)混合溶液，控制反应液温度30-80℃，使溶液一直 保持微沸状态，滴加完毕后加热回流0.5-1.0h，保证镁反应完全，得到格氏试剂。搅拌下，将 丙腈缓慢慢滴加到格氏试剂中，滴加完后，再反应1.0-2.0h。反应完毕，冷水浴下缓慢滴加 3mol/L的盐酸，分解加成产物，分出无机相，有机相经常压蒸馏除去THF，减压蒸馏，得到3- 甲氧基苯丙酮。

方法2：3-甲氧基苯丙酮的制备工艺，其特征在于，本制备工艺包括下述步骤： 

1）3-甲氧基苯甲酸的制备：在容器中加入水、固体NaOH、 间羟基苯甲酸和硫酸二甲酯进行醚化反应，然后再加入酸性溶液进行酸化处理，经离心和烘干处理后获得3-甲氧基苯甲酸； 

2）3-甲氧基苯甲酰氯和间甲氧基苯甲酰胺的制备：在容器中加入上述的间甲氧基苯甲酸和甲苯，并将两者混合均匀，然后加入氯化亚砜进行酰氯化反应，获得含有间甲氧基苯甲酰氯的混合液；在另一容器中加入氨水及冰块，然后将上述含有间甲氧基苯甲酰氯的混合液放入进行冰解，经离心、水冲洗、沥干和烘干处理后获得间甲氧基苯甲酰胺； 

3）间甲氧基苯甲腈的制备：在容器中加入间甲氧基苯甲酰胺、乙腈和三氯氧磷形成含有间甲氧基苯甲酰胺的混合液；在另一容器中加入冰水，然后将上述含有间甲氧基苯甲酰胺的混合液放入进行水解，经分层洗涤和蒸馏后获得间甲氧基苯甲腈； 

4）3-甲氧基苯丙酮的制备：在容器中加入镁屑、四氢呋喃、甲苯和溴乙烷，然后加入间甲氧基苯甲腈，获得含有间甲氧基苯甲腈的混合液；在另一容器中将上述含有间甲氧基苯甲腈的混合液进行酸化处理，经分层、萃取水洗和蒸馏即得3-甲氧基苯丙酮成品。

应用^[2][3]

3-甲氧基苯丙酮是用于生产药物他喷他多的关键中间体。他喷他多是一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物，它有两种作用机制：一种是作用于阿片μ2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。

他喷他多不依赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射和口服均可获得较高的血药浓度，与吗啡相比更不易产生镇痛耐受性和依赖性。药代动力学研究表明，他喷他多的口服绝对生物利用度为32％，且代谢稳定，几乎可全部代谢为无活性的结合物，大约在5d后代谢达到平衡。

主要参考资料

[1] 李德江;周洋;王龙;张诺诺;郑开波;李秀荣.一种3甲氧基苯丙酮的合成方法. CN201610924744.1，申请日20161024

[2] 唐保清;秦国宏;付志明;居名.间甲氧基苯丙酮的制备工艺. CN200910035465.X，申请日20090928