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泛酸钙的制备

发布日期:2019/11/2 13:16:10

背景及概述[1][2]

泛酸钙是 B 族维生素的一种,是生物正常生长必需的营养物质之一。泛酸钙因具有手性碳原子而以三种形式存在:D L-体(混旋体)、D-体(右旋体)和 L-体(左旋体),只有 D-体具有生物活性,L-体无生物活性,D L-体只有 50 %的生物活性泛酸钙化学名称 N-( 2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰) -β-氨基丙酸钙,又名本多生酸钙,外观呈白色或微黄色针状结晶或粉末,熔点 195~196 ℃( 分解),溶于水、甲醇、甘油、微溶于乙醇和丙酮,具有吸湿性,略有甜味,但转而微苦。就化学稳定性而言,存在于 pH 值为 5~7 之间的水溶液中最稳定,在空气、日光中较稳定,而在酸、碱中稳定性较差。

近年来,我国饲料工业发展很快,对 D-泛酸钙的需求也相应增加,家禽、家对泛酸钙的需求量为每公斤日粮 10~20 mg;鱼科类动物对泛酸的需求量每公斤饲料(干物质) 计为 50~60 mg;鱼苗需增加 30 %,产卵鱼增加 50 %,特别是虾对其需求为 150~200 mg。根据农业发展纲要要求,1997 年复配饲料产量达 5800 万 t,以每吨饲料添加 10 g 泛酸钙计,需 580 t。仅饲料工业一项,每年就有不少于 1000 t 的需求量。因此,开发前景十分广阔,有着良好的国内外市场前景和极高的经济收益。

适应症[3]

适用于泛酸钙缺乏(如吸收不良综合征、热带口炎性腹泻、乳糜泻、局限性肠炎或应用泛酸钙拮抗药物时)的预防和治疗。还可用于维生素B缺乏症的辅助治疗。

规格[3]

片剂:(1)20mg (2)30mg

用法用量[3]

口服。

1)预防用药 在刚出生至3岁的儿童中,一日2~3mg;4~6岁,一日3~4mg;7~10岁,一日4~5mg。

2)泛酸钙缺乏时应根据严重程度给药,一般一次10~20mg,一日30~60mg。

药理作用[3]

泛酸是辅酶A的前体,是多种代谢环节(包括碳水化合物、蛋白质和脂类)必需的物质,可参与类固醇、卟啉、乙酰胆碱等物质的合成,并可维持正常的上皮功能。

药代动力学[3]

由胃肠道吸收,在肝、肾上腺、心、肾组织中含量丰富。在体内不被代谢,70%以原形随尿排出,30%随粪便排出。

不良反应[3]

泛酸无不良反应,水溶性泛酸盐在肾功能正常时几乎没有毒性。

注意事项[3]

1)患热带口炎性腹泻、乳糜泻或局限性肠炎所致的吸收不良综合征时,泛酸需要量增加。

2)血友病患者用药时应谨慎,因泛酸可延长出血时间。

其他用途[2][4]

1. 在食品工业方面的应用

人体缺乏酸钙具有如下症状 :(1) 生长停止,体重减少,突然死亡; (2) 皮肤、毛发障碍。(3) 神经系统障碍。(4 )消化器官失常,肝功能障碍。(5) 影响抗体形成 (6)副肾障碍。每天人体需要泛酸钙 (以泛酸计)约 5mg。 D -泛酸钙作为营养增补剂,广泛用于食品加工除特殊营养食品外,使用量须在1%(以钙计) 以下(日本)。奶粉强化时为10mg/100g。烧酒、威士忌酒中添加 0.02%可防止冬季结晶。 能缓冲咖啡因及糖精等的苦味。 

2. 在饲料工业方面的应用

由于D-泛酸钙具有生物活性,饲料行业中以前多用 DL-泛酸钙作饲料添加剂,现逐步改用 D -泛酸钙作饲料臻加剂。

制备 [2]

泛酸钙的合成比较复杂,包括以下步骤:混旋γ -丁内酯,拆分后与β-丙氨酸钙酰胺化得 D-泛酸钙,或混旋 γ -丁内酯不经拆分酰胺化得混旋泛酸钙,再拆分得 D-泛酸钙。泛酸钙合成中有两个重要的中间体 γ -丁内酯和β-丙氨酸。

1. 混旋 γ -丁内酯的制备

混旋 γ -丁内酯制备采用异丁醛-醛乙酸法,异丁醛、甲醛、氢氰酸法或异丁醛、羟乙腈法。异丁醛-醛乙酸法脱离了剧毒氢氰酸,颇具吸引力,且据专利报道收率高,但醛乙酸价昂难购是一大问题。异丁醛、羟乙腈法未见工业化报道。甲醛、氰化氢合成路线反应步骤多,易发生其它副反应,往往因反应工艺条件不同,最终产品收率将会有很大差别,国内工业化生产多采用此法。

首先由异丁醛与甲醛缩合,然后与氢氰酸氰醇化,再酸性水解、脱水内酯化得混旋 γ -丁内酯。其合成步骤如下 :将异丁醛和甲醛搅拌混合,于 20~25 ℃缓慢滴加10 %NaOH 溶液。加毕,反应 2 h,静置分层、冷却、过滤、洗涤即得 2,2-二甲基-3-羟基丙醛。将 2,2-二甲基-3-羟基丙醛溶于水,在碱性条件下滴加氢氰酸。30 ℃反应 3 h,然后加入 50 %硫酸,80 ℃水解数小时,减压浓缩脱水内酯化,分馏收集 130-145 ℃/1333~2400Pa 馏分为 DL-γ -丁内酯。该法使用剧毒的氢氰酸,但其它原料易得,工艺较成熟。

2.  β-氨基丙酸的合成

1)丙烯腈路线

 由于副反应的存在,该步反应收率一般仅在 60 %(以丙烯腈计) 左右,且由于水解过程生成无机盐,使得提纯产品较为困难,现国内生产厂家大都采用此路线,得到的β-氨基丙酸纯度仅为 50 %左右。

2)丙烯酸路线

主反应: 

该路线工艺简单,β-氨基丙酸最终收率达 90 %(以丙烯酸计),纯度在 95 %以上,是较理想的工业化路线。

 3)琥珀酰亚胺路线

 此法收率为 50 %( 以琥珀酰亚胺计)左右,未工业化。β-氨基丙酸形成钙盐,一般使用氢氧化钙、氧化钙供应钙,也有文献报道采用金属钙或碳化钙法。

3. D-泛酸钙的制备

 1)将甲醛加入干燥的反应釜,加入生石灰和 β-丙氨酸,慢慢升温至 40 ℃,反应 2 h,冷却静置。将上层清液压滤后加入另一反应釜,釜内沉积的固体加适
量甲醛搅拌后静置,将上层清液压滤后并入反应釜。在上述甲醛溶液中加入混旋 γ -丁内酯搅拌溶解,室温放置 20 h,加入混旋泛酸钙晶种,冷却至 5 ℃,过滤得混旋泛酸钙。

DL-泛酸钙的光学拆分一般采用物理拆分法用混旋泛酸钙溶解度比 D-型或 L-型泛酸钙都大这一特性,采用晶种诱导法结晶,可以将 D-型和 L-型泛酸钙分别析出。所得 L-泛酸钙经碱催化消旋,反复拆分转化为 D-泛酸钙,所得 D-泛酸钙滤饼用少量甲醇洗涤,真空干燥得成品。关于 D L-泛酸钙的拆分还有许多种方法,诸如手性法、色谱分离法、酶拆分法等,但从工业生产上考察,选用物理拆分法最经济可行。

 2)混旋 γ -丁内酯与右旋氨基物形成两个非对映体复盐,利用在乙醇中溶解度的差别进行分离,将得到的右旋氨基物右旋 3,3-二甲基-2,4-二羟基丁酸复盐在碱性条件下水解、酸化内酯化得右旋 γ -丁内酯,再按上述制备( 一) 加入 β-丙氨酸钙酰胺化得 D-泛酸钙。

主要参考资料

[1] 杨华. "泛酸钙." 中国食品用化学品 1 (1999): 35-36.

[2] 李立长. D—泛酸钙的合成技术及应用. 湖北化工, 2002, 19.2: 30-31.

[3] 泛酸钙片说明书

[4] 周糯玉; 王志峰. d—泛酸钙的用途, 市场与生产. 现代化工, 1999, 19.3: 42-43.

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