泛酸钙的制备

背景及概述^[1][2]

泛酸钙是 B 族维生素的一种，是生物正常生长必需的营养物质之一。泛酸钙因具有手性碳原子而以三种形式存在：D L-体(混旋体)、D-体(右旋体)和 L-体(左旋体)，只有 D-体具有生物活性，L-体无生物活性，D L-体只有 50 %的生物活性泛酸钙化学名称 N-( 2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰) -β-氨基丙酸钙，又名本多生酸钙，外观呈白色或微黄色针状结晶或粉末，熔点 195～196 ℃( 分解)，溶于水、甲醇、甘油、微溶于乙醇和丙酮，具有吸湿性，略有甜味，但转而微苦。就化学稳定性而言，存在于 pH 值为 5～7 之间的水溶液中最稳定，在空气、日光中较稳定，而在酸、碱中稳定性较差。

近年来，我国饲料工业发展很快，对 D-泛酸钙的需求也相应增加，家禽、家对泛酸钙的需求量为每公斤日粮 10~20 mg；鱼科类动物对泛酸的需求量每公斤饲料(干物质) 计为 50~60 mg；鱼苗需增加 30 %，产卵鱼增加 50 %，特别是虾对其需求为 150~200 mg。根据农业发展纲要要求，1997 年复配饲料产量达 5800 万 t，以每吨饲料添加 10 g 泛酸钙计，需 580 t。仅饲料工业一项，每年就有不少于 1000 t 的需求量。因此，开发前景十分广阔，有着良好的国内外市场前景和极高的经济收益。

适应症^[3]

适用于泛酸钙缺乏（如吸收不良综合征、热带口炎性腹泻、乳糜泻、局限性肠炎或应用泛酸钙拮抗药物时）的预防和治疗。还可用于维生素B缺乏症的辅助治疗。

规格^[3]

片剂：（1）20mg （2）30mg

用法用量^[3]

口服。

1）预防用药 在刚出生至3岁的儿童中，一日2～3mg；4～6岁，一日3～4mg；7～10岁，一日4～5mg。

2）泛酸钙缺乏时应根据严重程度给药，一般一次10～20mg，一日30～60mg。

药理作用^[3]

泛酸是辅酶A的前体，是多种代谢环节(包括碳水化合物、蛋白质和脂类)必需的物质，可参与类固醇、卟啉、乙酰胆碱等物质的合成，并可维持正常的上皮功能。

药代动力学^[3]

由胃肠道吸收，在肝、肾上腺、心、肾组织中含量丰富。在体内不被代谢，70%以原形随尿排出，30%随粪便排出。

不良反应^[3]

泛酸无不良反应，水溶性泛酸盐在肾功能正常时几乎没有毒性。

注意事项^[3]

1）患热带口炎性腹泻、乳糜泻或局限性肠炎所致的吸收不良综合征时，泛酸需要量增加。

2）血友病患者用药时应谨慎，因泛酸可延长出血时间。

其他用途^[2][4]

1. 在食品工业方面的应用

人体缺乏酸钙具有如下症状 ：(1) 生长停止，体重减少，突然死亡； (2) 皮肤、毛发障碍。(3) 神经系统障碍。(4 )消化器官失常，肝功能障碍。(5) 影响抗体形成 (6)副肾障碍。每天人体需要泛酸钙 (以泛酸计)约 5mg。 D -泛酸钙作为营养增补剂，广泛用于食品加工除特殊营养食品外，使用量须在1％(以钙计) 以下(日本)。奶粉强化时为10mg/100g。烧酒、威士忌酒中添加 0.02％可防止冬季结晶。 能缓冲咖啡因及糖精等的苦味。 

2. 在饲料工业方面的应用

由于D-泛酸钙具有生物活性，饲料行业中以前多用 DL-泛酸钙作饲料添加剂，现逐步改用 D -泛酸钙作饲料臻加剂。

制备 ^[2]

泛酸钙的合成比较复杂，包括以下步骤：混旋γ -丁内酯，拆分后与β-丙氨酸钙酰胺化得 D-泛酸钙，或混旋 γ -丁内酯不经拆分酰胺化得混旋泛酸钙，再拆分得 D-泛酸钙。泛酸钙合成中有两个重要的中间体 γ -丁内酯和β-丙氨酸。

1. 混旋 γ -丁内酯的制备

混旋 γ -丁内酯制备采用异丁醛-醛乙酸法，异丁醛、甲醛、氢氰酸法或异丁醛、羟乙腈法。异丁醛-醛乙酸法脱离了剧毒氢氰酸，颇具吸引力，且据专利报道收率高，但醛乙酸价昂难购是一大问题。异丁醛、羟乙腈法未见工业化报道。甲醛、氰化氢合成路线反应步骤多，易发生其它副反应，往往因反应工艺条件不同，最终产品收率将会有很大差别，国内工业化生产多采用此法。

首先由异丁醛与甲醛缩合，然后与氢氰酸氰醇化，再酸性水解、脱水内酯化得混旋 γ -丁内酯。其合成步骤如下 ：将异丁醛和甲醛搅拌混合，于 20~25 ℃缓慢滴加10 %NaOH 溶液。加毕，反应 2 h，静置分层、冷却、过滤、洗涤即得 2，2-二甲基-3-羟基丙醛。将 2，2-二甲基-3-羟基丙醛溶于水，在碱性条件下滴加氢氰酸。30 ℃反应 3 h，然后加入 50 %硫酸，80 ℃水解数小时，减压浓缩脱水内酯化，分馏收集 130-145 ℃/1333~2400Pa 馏分为 DL-γ -丁内酯。该法使用剧毒的氢氰酸，但其它原料易得，工艺较成熟。

2.  β-氨基丙酸的合成

1）丙烯腈路线

 由于副反应的存在，该步反应收率一般仅在 60 %(以丙烯腈计) 左右，且由于水解过程生成无机盐，使得提纯产品较为困难，现国内生产厂家大都采用此路线，得到的β-氨基丙酸纯度仅为 50 %左右。

2）丙烯酸路线

主反应： 

该路线工艺简单，β-氨基丙酸最终收率达 90 %(以丙烯酸计)，纯度在 95 %以上，是较理想的工业化路线。

 3）琥珀酰亚胺路线

 此法收率为 50 %( 以琥珀酰亚胺计)左右，未工业化。β-氨基丙酸形成钙盐，一般使用氢氧化钙、氧化钙供应钙，也有文献报道采用金属钙或碳化钙法。

3. D-泛酸钙的制备

 1）将甲醛加入干燥的反应釜，加入生石灰和 β-丙氨酸，慢慢升温至 40 ℃，反应 2 h，冷却静置。将上层清液压滤后加入另一反应釜，釜内沉积的固体加适
量甲醛搅拌后静置，将上层清液压滤后并入反应釜。在上述甲醛溶液中加入混旋 γ -丁内酯搅拌溶解，室温放置 20 h，加入混旋泛酸钙晶种，冷却至 5 ℃，过滤得混旋泛酸钙。

DL-泛酸钙的光学拆分一般采用物理拆分法用混旋泛酸钙溶解度比 D-型或 L-型泛酸钙都大这一特性，采用晶种诱导法结晶，可以将 D-型和 L-型泛酸钙分别析出。所得 L-泛酸钙经碱催化消旋，反复拆分转化为 D-泛酸钙，所得 D-泛酸钙滤饼用少量甲醇洗涤，真空干燥得成品。关于 D L-泛酸钙的拆分还有许多种方法，诸如手性法、色谱分离法、酶拆分法等，但从工业生产上考察，选用物理拆分法最经济可行。

 2）混旋 γ -丁内酯与右旋氨基物形成两个非对映体复盐，利用在乙醇中溶解度的差别进行分离，将得到的右旋氨基物右旋 3，3-二甲基-2，4-二羟基丁酸复盐在碱性条件下水解、酸化内酯化得右旋 γ -丁内酯，再按上述制备( 一) 加入 β-丙氨酸钙酰胺化得 D-泛酸钙。

主要参考资料

[1] 杨华. "泛酸钙." 中国食品用化学品 1 (1999): 35-36.

[2] 李立长. D—泛酸钙的合成技术及应用. 湖北化工, 2002, 19.2: 30-31.

[3] 泛酸钙片说明书

[4] 周糯玉; 王志峰. d—泛酸钙的用途, 市场与生产. 现代化工, 1999, 19.3: 42-43.