阿达帕林的作用有哪些

背景及概述【1】

阿达帕林(adapalene) 是一种新的蔡甲酸衍生物,属人工合成的第3代维A酸类药物，经美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration FDA)批准上市用于治疗寻常座疮与角化症，品种收载于欧洲药典。其溶解性差，几乎不溶于水，分子式为C₂₈ H₂₈ O₃，相对分子质量为412.52。因其对受体的选择性强，不良反应小，治疗浓度低，在治疗座疮的过程中兼具抗炎作用，可有效改善炎性皮损，因而在临床上得到广泛的应用。外用制剂为0.1%阿达帕林凝胶具有较好的抗炎，改善表皮角质形成细胞(角肮细胞)的分化能力，临床显示对座疮有良好疗效，尤其适用于轻、中度座疮的治疗，较其他维A酸有更好地耐受性和更低的毒副作用。此外，己有文献报道阿达帕林具有抗肿瘤活性并对阿达帕林治疗癌症的新颖用途申请专利保护，具有开发成为新型抗肿瘤药物的潜在可能。

1.阿达帕林的药理学特性

阿达帕林是一种新的视黄醇类药物，是全芳香酸的萘甲酸衍生物，属第3 代维A酸类药物。如同其他外用维A酸类药物(tretinoin or retinoid acid，RA)一 样，阿达帕林具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗增生等；此外本药具有一些独特的药理作用特点，其药理学作用包括 以下几个方面。

2.调节细胞和组织分化作用

维A 酸有两大类细胞内受体即维A酸受体 (RARsy和维A酸x受体(RXRs)，这两大家族分别由3个亚型组成即，γ，β和RXRcc，γ，β。阿达帕林选择性结合表皮细胞核内的RARcc，γ，β和RXRcc，γ，β受体， 由于其特殊的分子立体结构，阿达帕林选择性结合RAR一γ受体的亲和力更强，而不显示与胞浆维A酸结合蛋白(cy— tosolic retinoic acid binding protein， CRABP)的亲和力。通过使用RAR选择性完全拮抗剂CD 2665进行研究发现， 阿达帕林的药理活性是由它与RARs特别是RAR／RXR异构二聚体的相互作用 而介导的。这种具有高度定向结合作用的亲和性作用于角质形成细胞的终末分化过程，使分化的相关基因表达减少， 包括基底上角蛋白K1和K10，兜甲蛋白 (角质形成细胞壁的主要成分)和巨原纤维，并上调细丝聚集素，下调谷氨酰氨转移酶、抗白细胞蛋白酶(SKALP)、套膜蛋白、过度增生的角蛋白K6和K16以及巨 噬细胞移动抑制相关因子(MRP一8)等。体外实验证明阿达帕林对正常人角质形 成细胞的分化有较强的调节能力。 在鼠模型抑制胚胎癌细胞F9分化的作用上，阿达帕林比RA强3倍。此外， 阿达帕林使角质形成细胞产生的神经酰氨增加从而增加毛囊漏斗内部的屏障 功能。

3.抗增生作用

鸟氨酸脱羧酶活化是诱导细胞DNA重新合成的先决条件， 从而使细胞增殖能力增强。动物实验表明局部应用阿达帕林能够抑制裸鼠表皮细胞的鸟氨酸脱羧酶活性旧。此外，阿达帕林对Hela细胞的增生有很强的抑制作用，这种来源于宫颈癌的分化细胞具有高度增生活性，已经被常规用于研究维A 酸类药物的抗增生作用。最近的一项实验还发现阿达帕林外用对小鼠皮脂腺细胞的增生有较强的抑制作用。在抑制人角质形成细胞谷胺酰氨 转移酶的作用上，阿达帕林比RA强10倍。

4.抗炎症作用

阿达帕林主要通过抑制人多形核白细胞5一和15一脂氧合酶通路而抑制花生四烯酸的氧化代谢过程，由此对人外周血中性粒细胞的趋化产生抑制作用。体内实验显示阿达帕林具有中等程度到强度的抗炎活性，其作用与消炎痛和倍他米松相似，强于其他维A酸类药物o。体外实验证实维A酸可抑制IL-6的释放，并抑制单个核白细胞释放炎症前细胞因子干扰素。在鼠模型花生四烯酸引起的耳水肿中，阿达帕林有显著抗炎作用而RA作用甚微。在巴豆油引起的鼠皮肤炎症实验中，阿达帕林具有中效抗炎作用，而RA 无明确作用。

 5.稳定性

 阿达帕林具有独特的化学稳定性，对光和氧化剂具有较高的稳定性，同时其具有高亲脂性，易于通过毛囊。

6.毒理学作用

动物实验发现口服或局部外用阿达帕林2年并没有显示其具有致癌作用，对动物的繁殖力、生长、 发育也没有影响。研究中给动物局部 用阿达帕林凝胶剂量超过临床用药剂量的5 0倍时仍没有显示明显的致畸作用。

7.阿达帕林的药代动力学特性

阿达帕林在结构上是一种微晶体悬浮形式，其活性成分的颗粒直径为3～10 Ixm，使药物在表皮残留多，真皮吸收少， 降低全身副作用。在一项人体实验中，给受试者皮肤局部涂用经放射性同位素标 记的阿达帕林凝胶后于不同时间检测 血、尿、粪等标本，结果均未检出阿达帕林及其代谢产物。说明局部外用阿达帕林后经皮肤渗透吸收很少(0．25 ng／ m1)。研究还发现阿达帕林凝胶外用15 h后其用量的60．0％仍保留在表皮， 而进入表皮的量约占用量的3．6％，进入 真皮的量约为0．6％。由于其独特的制剂特点，阿达帕林选择性穿透毛囊。 外用5 min后沿毛囊皮脂腺单位渗透至 50 Hm，24 h渗透至400 Hm，而向周围组 织渗透很少。由于阿达帕林具有比RA 更好的物理化学性质，其比RA起效快， 在使炎性皮损的明显减少方面，使用阿 达帕林组出现在2～6周，而RA组出现 在6～12周。

应用

1、痤疮

雄激素刺激引起油脂分泌，增多及毛囊壁异常角化，导致微粉刺形成。脂质丰富的厌氧环境有利于痤疮棒状杆菌的繁殖，使毛囊皮质腺导管被细菌阻塞。痤疮棒状杆菌释放趋化因子，吸引嗜中性粒细胞，导致炎症反应，形成炎症性丘疹及脓疱即痤疮。阿达帕林作用于角质形成细胞的分化，使毛囊角化正常化，抑制粉刺形成并溶解粉刺，减小毛囊直径，使角质层疏松，加速粉刺排出，抑制皮脂腺增生和炎症反应，从而达到治疗痤疮的目的。

2、其它角化异常及色素异常性皮肤

病阿达帕林外用治疗其它角化与色素异常性疾病的报道较多，包括毛周角化病、Darier’s病、扁平疣、毛囊红斑黑变病、日光性角化病及某些光损伤性皮肤病等。

制备^【2】

1、 2一(1金刚烷基)-4苯酚合成

在250ml圆底烧瓶依次加入二氯甲烷6OmL,1-金刚烷醇15.2 g (0.10 mol)、对澳苯酚17.3 g(0.10 mol)搅拌至全溶，为微棕色透明液，于常温缓慢滴加浓硫酸5.5mL和冰醋酸27.5mL的混合液，约2h滴毕，于室温搅反应16h过滤，母液可循环使用，滤饼用二氯甲烷充分洗涤，洗涤用的母液可与过滤的母液合并后套用，滤饼再用大量水洗涤，再过滤，加过量水搅拌，加NaHCO3调pH值为6搅拌30min过滤。滤饼用100mL水分三次充分洗涤，得白色固体28.09 g于50 ~60℃下常压鼓风干得白色固体粉末，熔点138 ~140℃,收率:91.5%。

2、2-(1金刚烷基)-4-溴苯甲醚合成

在250 mL圆底烧瓶里依次加入DMF 39 mL‑产物(2) 6.0 g CH3 17.8 mL,无水碳酸钾9.9 g于室温搅拌24h过滤，滤液可循环使用，以降低成本，滤饼用100 mL水分三次充分洗涤。滤饼在5 0℃，常压鼓风干燥16 h，得白色粉末6. 0 g收率为:96.0%。

取5g产物(3)与30 mL THF搅拌30 min备作滴加用。氮气保护下，向250 mL三颈瓶内依次加入THF12 mL,镁屑1.95g、碘0.026g、碘甲烷1 mI,搅拌lOmin开始微加热。并滴加lOmL(3)与THF的混合液，引发反应液，反应液颜色由红棕色一橘黄色一黄色一乳白色，于反应液微回流下滴加剩余20 mL产物(3)与THF的混合液，约1 h滴加完毕，滴毕，反应液颜色为黑色透明，再搅拌3 0min，降温至室温，将反应液倾倒入另一个事先已干燥好的圆底烧瓶里，于室温下滴加3. 68 g无水氯化锌与30 mLTHF的混合液，滴毕，反应物为白色膏状物，加入DPPE 0. 075 g反应液颜色为棕色，缓慢滴加6–溴-2萘甲酸甲醋3. 44 g和30 mL THF的混合液，加毕，于室温下反应10h，反应毕，减压蒸除溶剂，用以回收溶剂，然后加入冰乙酸30 mL,再减压整除余下的THF,加热回流2h，降温至内温为80 ℃,过滤，滤饼用100 mL蒸馏水分三次充分洗涤，50℃下常压鼓风干燥16 h，得类白色固体6. 78 g ，TLC（展开剂:正己烷:二氯甲烷-1：1）跟踪检测终点。无需纯化可直接进行下一步反应。

4、 6 - [ 3一(1金刚烷基)-4一甲氧苯基]一2-萘甲酸甲酉旨合成

在500 mL三颈瓶内加入蒸馏水280 mL,NaOH 15.3g搅拌至全溶，加入THF150 mL,产物(4 )30.0 g搅拌为微黄色浆状物，加热至回流，回流反应16h，反应结束，停止加热自然降温至室温，加入高纯水500 mI,得类白色浆状物，用31%盐酸调pH值为1。调毕，搅拌2h离心过滤，得类白色固体。固体用蒸馏水充分洗涤至pH值为7,过滤，于60℃下常压干燥16h，得类白色固体25.0g收率为86.2% 。TLC:跟踪检测终点（展开剂:氯仿:甲醇= 5：0. 5)。

5、阿达帕林的纯化精制

在500 mL三颈瓶内加入，氯仿118 mL,湿重的产物(1)23 g，搅拌不溶，回流24 h趁热过滤，滤饼用10 mL氯仿分两次洗涤，于500 mL三颈瓶内加入IF180 mI, 23.5 g湿滤饼，搅拌不溶，加热回流至全溶，为微黄色透明液，全溶后，趁热过滤，以除去少量不溶物，将滤液返回至500 mL三颈瓶内，常压蒸馏浓缩，蒸至5 0 mL,回流1h，放料至烧杯中，冷至10℃以下，过滤，得类白色固体，用大量150 mL蒸馏水充分分四次洗涤，常压50 ℃干燥16 h得类白色固体5.5 g滤液旋干以回收利用。熔点为319一321℃。

主要参考文献

[1]李丽,王宝玺.阿达帕林在治疗皮肤角化异常中的应用[J].中国皮肤性病学杂志,2004,(12):753-755. DOI:10.3969/j.issn.1001-7089.2004.12.025.

[2]韩会娟,胡林峰,荆瑞俊,俞宁,刘玉霞.阿达帕林的合成[J].河南化工,2011,28(08):26-28.