氟尼辛葡甲胺的制备方法

背景及概述^[1]

氟尼辛葡甲胺，属兽用类抗炎镇痛药，具有解热、消炎和镇痛作用，单独或与抗生素联 合用药能够明显改善临床症状，并可以增强抗生素的活性。兽医临床上常用于缓解马的内脏 绞痛、肌肉与骨骼紊乱引起的疼痛及抗炎；牛的各种疾病感染引起的急性炎症的控制，如蹄 叶炎、关节炎等，另外也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。

制备^[1-2]

报道一、

氟尼辛的制备：

(1)向1000mL装有回流管的反应瓶内加入500g纯化水，55.1g2-氯烟酸、122.6g2-甲 基-3-三氟甲基苯胺、0.6g对甲苯磺酸，0.28g氧化铜，搅拌升温至回流，保温反应4小时。

(2)反应液降温至50℃以下，向反应液中滴加25％氢氧化钾溶液，调节pH值至 10.0～11.0，调节完毕继续搅拌降温至20℃以下，充分搅拌1小时，抽滤，滤饼主要为过量2- 甲基-3-三氟甲基苯胺，可回收继续使用。

(3)向滤液内滴加30％硫酸调pH值至5.0～6.0，充分搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用 300g纯化水搅拌洗涤30分钟，过滤，烘干。得94.5g产品，收率91％，HPLC纯度99.1％。

氟尼辛葡甲胺的制备：

(1)向1000mL装有回流管的反应瓶内加入680mL乙腈，90g氟尼辛，71.6g葡甲胺， 搅拌升温至75℃，反应液澄清，继续保温搅拌2小时。

(2)热过滤，控温不低于70℃，用充分预热过的过滤器将反应液趁热过滤，滤除体系 内不溶物，滤液倒回反应瓶内，开始静置，自然降温，析出晶体后开始搅拌，降至20℃，养 晶1h，抽滤，用乙腈洗涤，干燥，得氟尼辛葡甲胺138.8g，收率93％，HPLC大于99.9％， 产品质量符合EP7.5要求。

报道二、

氟尼辛葡甲胺的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，所述的2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为3：1；所述的2-氯烟酸与制备氢氧化钠水溶液所用的氢氧化钠的摩尔比为1：2；加入乙二醇以及链状聚乙二醇二烷基醚和催化剂A，所述的链状聚乙二醇二烷基醚的用量为2-氯烟酸投料质量的3％；所述的催化剂A为对甲苯磺酸和氧化铜，所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比为3：1；控制温度在45℃，反应0.6小时后，调节溶液PH，搅拌后静置分层，搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛；

(2)将步骤(1)中所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，所述的氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺的摩尔比为2：1；氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1：11；同时加入麦芽糊精；所述的麦芽糊精与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1：2.5；加热回流，过滤，降温，搅拌结晶，待体系温度降至25℃以下继续搅拌，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺。

参考文献

[1] [中国发明] CN201310683096.1 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201811070349.7 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法