环磷酰胺的结晶方法和合成方法

背景及概述^[1]

环磷酰胺，分子式为C7H17Cl2N2O3P，其为白色结晶或结晶性粉末，在室温中稳定；溶于水，但溶解度不大，水溶液不稳定。环磷酰胺在体外无抗 肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺。而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。

结晶方法^[1-2]

报道一、

一种环磷酰胺的结晶方法，其包括：

a.将环磷酰胺与水按照质量比1：10混合，并于40℃下溶解后得到环磷酰胺水溶 液；

b.将所述环磷酰胺水溶液降温至0℃下，以60转/分的转速进行搅拌析晶1.5h。

报道二、

100g粗品35～40℃的条件下溶于400ml 1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺盐，溶解时间约需20分钟；加入水(20.7g，3当量)，冷却至23～25℃，体系开始浑浊，加入1g环磷酰胺—水物晶种；冷却至13～15℃，冷却所需时间2h；冷却至5～10℃，冷却所需时间2h；5～10℃搅拌0.5h；抽滤，滤饼用冰水(50ml， 0～5℃)洗涤两次，20～25℃水泵真空干燥，得环磷酰胺—水物79g，收率79％，有关物质含量满足USP标准。

合成方法^[3]

一种环磷酰胺的合成方法，所述方法包括如下步骤：

(1)质量比为2∶2∶1的二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐混合溶液100g中缓慢加入20g三氯氧磷，滴加10g的3-氨基丙醇，20℃反应0.5小时，倒入水中分出有机相，饱和碳酸钠水溶液洗涤2次后，浓缩制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷；

(2)取10g的2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷转入压力反应瓶中，加入50g的二氯乙烷和10g的5a分子筛(300℃活化处理后使用)，通入氨气，保持4个大气压下，加热至120℃，反应2小时，反应完毕；

(3)反应液过滤后，加入冰水混合物，搅拌30分钟后，分出有机相，加入10％的盐酸溶液洗涤，分出有机相，控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干，加入丙酮，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得白色结晶性固体，烘干得环磷酰胺析晶得到环磷酰胺。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710882263.3 一种环磷酰胺的结晶方法

[2] CN201710593620.4环磷酰胺—水物的结晶方法

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201910070427.1 一种环磷酰胺的合成方法