4-甲基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸的制备方法

背景及概述^[1]

4-甲基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸是一种有机中间体，可由琥珀酸酐和二甲基乙醛肟为原料，通过两步反应制备得到。

制备^[1]

第1步

将琥珀酸酐 (100 g, 1 M) 和二甲基乙醛肟充分混合，放入 1 L 烧瓶中，加热至 160 °C，同时蒸馏出二甲基呋喃烷。馏出物用乙醚萃取数次。合并醚提取物，用水洗涤并用氯化钙干燥。蒸发溶剂，并在 154-159 °C 下蒸馏残余物，得到 3,4-二甲基呋喃烷，产率（30g，30%）。

第2步

在 10-15 °C 下，将细磨的高锰酸钾 (50 g, 0.3 M) 分小份加入 3,4-二甲基呋喃烷 (6 g, 0.06 M) 在 150 mL 稀释 (1:1) 硫酸中的溶液中，将混合物在 10°C 下保持 2 小时，然后升温至 23°C 过夜。过滤混合物，滤液用乙醚充分萃取。蒸发溶剂，残余物用石油醚洗涤，并在真空干燥器中结晶。结晶用热苯洗涤，真空浓缩，残余物溶于二氯甲烷，过滤溶液，真空浓缩得到4-甲基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸，产率（4g，80%）。

应用^[2]

4-甲基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸可用于制备IL-17A小分子抑制剂药物。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症。靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2004058763, 15 Jul 2004

[2] From PCT Int. Appl., 2021055376, 25 Mar 2021